Атомінекс (атомоксетін) 60 мг капс №28

діюча речовина: атомоксетин;

1 капсула містить атомоксетину у формі атомоксетину гідрохлориду 10 мг, 18 мг, 25 мг, 40 мг або 60 мг;

допоміжна речовина: прежелатинізований крохмаль, капсула;

склад оболонки капсули:

10 мг: желатин, титану діоксид (Е 171);

18 мг: желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172);

25 мг, 40 мг, 60 мг: желатин, титану діоксид (Е 171), FD&C синій № 2 (Е 132), заліза оксид жовтий (Е 172).

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 10 мг – білі непрозорі тверді желатинові коні-снап капсули, з написами чорного кольору «Р» на кришечці та «АТХ» над «10 mg» на корпусі; капсули заповнені білим або білуватим порошком;

капсули по 18 мг – непрозорі тверді желатинові коні-снап капсули, з написами чорного кольору «Р» на золотистій кришечці та «АТХ» над «18 mg» на білому корпусі; капсули заповнені білим або білуватим порошком;

капсули по 25 мг – непрозорі тверді желатинові коні-снап капсули, з написами чорного кольору «Р» на синій кришечці та «АТХ» над «25 mg» на білому корпусі; капсули заповнені білим або білуватим порошком;

капсули по 40 мг – сині непрозорі тверді желатинові коні-снап капсули, з написами чорного кольору «Р» на кришечці та «АТХ» над «40 mg» на корпусі; капсули заповнені білим або білуватим порошком;

капсули по 60 мг – непрозорі тверді желатинові коні-снап капсули, з написами чорного кольору «Р» на синій кришечці та «АТХ» над «60 mg» на золотистому корпусі; капсули заповнені білим або білуватим порошком.

Психостимулюючі та ноотропні засоби. Симпатоміметики центральної дії. Атомоксетин. Код АТХ N06B A09.

Фармакодинаміка.

Атомоксетин є високоселективним і потужним інгібітором пресинаптичного переносника норадреналіну, вірогідний механізм дії якого полягає в тому, що він має непрямий вплив на переносників серотоніну та дофаміну. Атомоксетин має мінімальну афінність з іншими норадренергічними рецепторами або з іншими переносниками, або рецепторами нейротрансмітерів. Атомоксетин має два головні окиснювальні метаболіти – 4-гідроксіатомоксетин та N-десметилатомоксетин. 4-гідроксіатомоксетин має однакову з атомоксетином ефективність як інгібітор переносника норадреналіну, але, на відміну від атомоксетину, цей метаболіт також має певну інгібіторну активність щодо переносника серотоніну. Однак будь-який вплив на цей переносник зазвичай є мінімальним, оскільки більша частина 4-гідроксіатомоксетину піддається подальшому метаболізму, тому циркулює у плазмі крові у значно нижчих концентраціях (1 % концентрації атомоксетину у пацієнтів, які є активними метаболізаторами, та 0,1 % концентрації атомоксетину у пацієнтів, які є повільними метаболізаторами). N-десметилатомоксетин має значно нижчу фармакологічну активність порівняно з атомоксетином. Він циркулює у плазмі крові у нижчих концентраціях у активних метаболізаторів та у концентраціях, порівнянних із показниками вихідного лікарського засобу, у повільних метаболізаторів у стабільному стані.

Атомоксетин не є психостимулятором і не є похідним амфетаміну. У процесі рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження адиктогенного потенціалу у дорослих із порівнянням ефектів атомоксетину та плацебо атомоксетин не був асоційований з моделлю реакції, що вказує на властивості стимулятора або ейфоріанта.

Клінічна ефективність та безпека

Застосування дітям

Відомо, що атомоксетин досліджували у процесі випробувань за участю дітей та підлітків зі синдромом дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ). Зафіксовано статистично значущу перевагу атомоксетину перед плацебо щодо зниження ознак та симптомів СДУГ, а також щодо підтримання відповіді.

Через рік лікування атомоксетином пацієнти були менш схильні до рецидиву або до часткового повернення симптомів порівняно з пацієнтами, які припинили активне лікування та перейшли на плацебо. У дітей та підлітків потрібно здійснювати періодичну оцінку ефективності триваючої терапії під час довготривалого лікування.

Атомоксетин був ефективним як при застосуванні 1 раз на добу, так і при розподіленні дози на два прийоми – вранці та після обіду/рано ввечері.

Дослідження активного компаратора

Відомо, що у дослідженні, метою якого було підтвердження не меншої ефективності атомоксетину порівняно зі стандартним метилфенідатом з пролонгованим вивільненням, компаратор асоціювався з вищою частотою відповіді, ніж атомоксетин.

Застосування дорослим

Відомо, що застосування атомоксетину вивчали у процесі випробувань за участю дорослих пацієнтів, діагноз яких відповідав діагностичним критеріям DSM-IV щодо СДУГ. Була зафіксована статистично значуща перевага атомоксетину перед плацебо у зниженні ознак та симптомів СДУГ. При аналізі клінічно значущої відповіді у дослідженнях постійно відзначалися статистично значуще вищі показники відповіді, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо.

Відомо, що у дослідженнях за участю пацієнтів зі СДУГ та супутнім алкоголізмом або соціальним тривожним розладом спостерігалося послаблення симптомів СДУГ. У процесі дослідження за участю пацієнтів, які зловживали алкоголем, між групами атомоксетину та плацебо не було відзначено різниці щодо споживання алкоголю. У процесі дослідження за участю пацієнтів зі соціальним тривожним розладом застосування атомоксетину не погіршило перебіг останнього.

Відомо, що у дослідженні була продемонстрована ефективність атомоксетину у підтриманні відповіді на лікування.

Дослідження впливу на інтервал QT/QTc

У процесі дослідження впливу на інтервал QT/QTc за участю здорових добровольців із повільним метаболізмом CYP2D6 у осіб, які отримували одноразову денну дозу атомоксетину до 60 мг, було продемонстровано, що при найбільшій очікуваній концентрації атомоксетину його вплив на інтервал QTc статистично значуще не відрізнявся від такого у групі плацебо. Спостерігалося незначне збільшення інтервалу QTc із підвищенням концентрації атомоксетину.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники атомоксетину у дітей подібні до таких у дорослих. Фармакокінетика атомоксетину не оцінювалася у дітей віком до 6 років.

Абсорбція. Атомоксетин швидко й майже повністю абсорбується після перорального застосування, досягаючи середньої максимальної концентрації у плазмі крові (Cmax) приблизно через 1-2 години після прийому дози. Абсолютна біодоступність атомоксетину після перорального застосування становила від 63 % до 94 %, залежно від розбіжностей між пацієнтами у помірному пресистемному метаболізмі. Атомоксетин можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Розподіл. Атомоксетин широко розподіляється та активно (98 %) зв’язується з білками плазми крові, насамперед з альбуміном.

Біотрансформація. Атомоксетин зазнає біотрансформації здебільшого через шлях цитохромного ферменту P450 2D6 (CYP2D6). Пацієнти із повільним метаболізмом цитохромного ферменту P450 2D6 (CYP2D6) становлять приблизно 7 % групи представників європеоїдної раси та мають вищу концентрацію атомоксетину у плазмі крові порівняно з такою у пацієнтів з нормальною активністю (активними метаболізаторами). У пацієнтів із повільним метаболізмом площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) атомоксетину приблизно у 10 разів більша, Css,max приблизно у 5 разів більша, ніж у пацієнтів із активним метаболізмом. Основним окиснювальним метаболітом є 4-гідроксіатомоксетин, який швидко піддається глюкуронідації.

4-гідроксіатомоксетин має однакову з атомоксетином активність, але циркулює у плазмі крові у значно нижчих концентраціях. Хоча 4-гідроксіатомоксетин утворюється здебільшого CYP2D6, у осіб з недостатністю активності CYP2D6 4-гідроксіатомоксетин може утворюватися кількома іншими цитохромними ферментами P450, але з нижчою швидкістю. Атомоксетин не інгібує і не індукує CYP2D6 у терапевтичних дозах.

Виведення. Середній період напіввиведення атомоксетину після перорального застосування становить 3,6 години у пацієнтів із активним метаболізмом і 21 годину – у пацієнтів із повільним метаболізмом. Атомоксетин виводиться головним чином як 4-гідроксіатомоксетин-O-глюкуронід, переважно зі сечею.

Лінійність/нелінійність фармакокінетики. Фармакокінетика атомоксетину є лінійною у дослідженому діапазоні доз як у пацієнтів із активним метаболізмом, так і у пацієнтів із пасивним метаболізмом.

Особливі групи пацієнтів

Ушкодження печінки призводить до зниження кліренсу атомоксетину, підвищення впливу атомоксетину (AUC збільшується у 2 рази при помірному ушкодженні, у 4 рази – при тяжкому ушкодженні) та подовження періоду напіввиведення вихідного лікарського засобу порівняно з таким у здорових добровольців з однаковим генотипом активного метаболізатора CYP2D6. У пацієнтів з помірним або тяжким ушкодженням печінки (клас B та С за шкалою Чайлда-П’ю) початкові та цільові дози потребують коригування.

Середня концентрація атомоксетину у плазмі крові у пацієнтів з термінальною стадією ниркової хвороби (ТСНХ) в цілому була вищою за середній показник у здорових добровольців відповідно до підвищень значень Cmax (різниця 7 %) та AUC0-? (різниця приблизно 65 %). Після поправки на масу тіла розбіжності між двома групами мінімізуються. Фармакокінетика атомоксетину та його метаболітів у пацієнтів з ТСНХ вказує, що потреби в коригуванні дози немає.

Лікування синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) у дітей віком від 6 років та дорослих як частина комплексної програми лікування.

Лікування повинен розпочати фахівець, який має досвід лікування СДУГ, наприклад педіатр, дитячий/підлітковий психіатр або психіатр. Діагноз має бути поставлений відповідно до поточних критеріїв DSM (Критерії з діагностики та статистичного обліку психічних розладів) або керівництв МКХ (Міжнародної класифікації хвороб).

У дорослих слід підтвердити наявність симптомів СДУГ, які виникли в дитячому віці. Доцільно залучити до процесу прийняття рішення незацікавлену особу; не слід починати лікування атомоксетином, якщо наявність симптомів СДУГ у дитинстві не підтверджена. Діагноз не може бути поставлений виключно за наявністю одного чи декількох симптомів СДУГ. На підставі клінічної оцінки у пацієнтів мають бути наявні симптоми СДУГ щонайменше середньої тяжкості, що підтверджується функціональним порушенням середньої тяжкості щонайменше у двох галузях (наприклад, у соціальній, науковій та/або професійній діяльності), що впливають на різні аспекти життя людини.

Додаткова інформація щодо безпеки застосування цього лікарського засобу

Комплексна програма лікування зазвичай охоплює психологічні, освітні та соціальні заходи і спрямована на стабілізацію стану пацієнтів із поведінковим синдромом, який характеризується симптомами, що можуть включати хронічну нестійкість уваги, патологічне відволікання, емоційну лабільність, імпульсивність, помірну чи тяжку гіперактивність, незначні неврологічні ознаки та відхилення на ЕЕГ. У деяких випадках можливе порушення здатності до навчання.

Фармакологічне лікування показане не всім пацієнтам із цим синдромом, тому рішення про застосування лікарського засобу має ґрунтуватися на дуже ретельній оцінці вираженості симптомів та ступеня порушення з урахуванням віку пацієнта і тривалості симптомів.

Підвищена чутливість до атомоксетину або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Атомоксетин не можна застосовувати у комбінації з інгібіторами моноаміноксидази (MAO).

Атомоксетин не слід застосовувати протягом принаймні 2 тижнів після припинення терапії зі застосуванням інгібіторів MAO. Прийом інгібіторів МАО не можна розпочинати раніше ніж через два тижні після припинення прийому атомоксетину.

Атомоксетин не можна застосовувати пацієнтам із вузькокутовою глаукомою, оскільки під час клінічних досліджень дія атомоксетину була асоційована з підвищенням частоти випадків мідріазу.

Атомоксетин не можна застосовувати пацієнтам із тяжкими серцево-судинними захворюваннями або цереброваскулярними порушеннями. Тяжкі серцево-судинні захворювання можуть включати тяжку артеріальну гіпертензію, серцеву недостатність, оклюзивне пошкодження артерій, стенокардію, гемодинамічно значущу вроджену ваду серця, кардіоміопатію, інфаркт міокарда, потенційно загрозливі для життя аритмії та каналопатії (розлади, спричинені порушенням функції іонних каналів). Тяжкі цереброваскулярні розлади можуть включати аневризму судин головного мозку або інсульт.

Атомоксетин не можна застосовувати пацієнтам із феохромоцитомою, у тому числі в анамнезі.

Вплив інших лікарських засобів на атомоксетин

Інгібітори MAO. Атомоксетин не слід застосовувати з інгібіторами MAO.

Інгібітори CYP2D6 (інгібітори зворотного захоплення серотоніну (наприклад, флуоксетин, пароксетин), хінідин, тербінафін). У пацієнтів, які отримували вищезазначені лікарські засоби, вплив атомоксетину приблизно у 6-8 разів вищий, а Css, max приблизно у 3-4 рази вище, оскільки атомоксетин метаболізується переважно шляхом CYP2D6. Для пацієнтів, які приймають лікарські засоби інгібіторів CYP2D6, рекомендується більш повільне титрування та кінцеве зниження дозування атомоксетину. Якщо застосування інгібітора CYP2D6 призначається або відміняється після титрування відповідної дози атомоксетину, клінічну відповідь та толерантність до лікарського засобу у кожного пацієнта слід повторно оцінити для визначення потреби у коригуванні дози.

Рекомендується з обережністю комбінувати застосування атомоксетину з потужними інгібіторами цитохромних ферментів P450, відмінними від CYP2D6, для пацієнтів із повільним метаболізмом CYP2D6, оскільки ризик клінічно значущого підвищення впливу атомоксетину in vivo не досліджувався.

Сальбутамол та інші ?2-агоністи. Атомоксетин слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують високу дозу сальбутамолу (або інших ?2-агоністів) в аерозольній формі або шляхом системного введення, оскільки дія сальбутамолу на серцево-судинну систему може посилюватися.

У клінічних дослідженнях були отримані суперечливі дані щодо їх взаємодії. Системне застосування сальбутамолу (600 мкг внутрішньовенно протягом 2 годин) у комбінації з атомоксетином (60 мг 2 рази на добу протягом 5 днів) викликає підвищення серцевих скорочень та артеріального тиску. Цей ефект найчастіше спостерігався після попереднього супутнього застосування сальбутамолу та атомоксетину, але параметри поверталися до вихідних значень наприкінці восьмої години після застосування. У той же час у процесі іншого дослідження за участю здорових добровольців монголоїдної раси, які є активними метаболізаторами атомоксетину, вплив на артеріальний тиск та серцебиття стандартної інгаляційної дози сальбутамолу (200 мкг) не посилювався при короткостроковому супутньому застосуванні атомоксетину (80 мг 1 раз на добу). Подібно до цього серцевий ритм після множинних інгаляцій сальбутамолу (800 мкг) не відрізнявся, незважаючи на наявність або відсутність застосування атомоксетину.

Слід контролювати показники частоти серцевих скорочень (ЧСС) та артеріального тиску та, якщо потрібно, коригувати дози атомоксетину або сальбутамолу (або інших ?2-агоністів) у разі значного підвищення ЧСС та артеріального тиску при сумісному застосуванні вищевказаних лікарських засобів.

Існує ймовірність підвищеного ризику подовження інтервалу QT, якщо атомоксетин застосовують з іншими лікарськими засобами, що подовжують інтервал QT (такими як нейролептики, антиаритмічні засоби класів IA та III, моксифлоксацин, еритроміцин, метадон, мефлохін, трициклічні антидепресанти, літій або цисаприд), лікарськими засобами, що спричиняють електролітний дисбаланс (такими як тіазидні діуретики), та лікарськими засобами, що інгібують CYP2D6.

Застосування атомоксетину пов’язано з потенційним ризиком виникнення епілептичних нападів. Слід з обережністю застосовувати атомоксетин із лікарськими засобами, що знижують поріг нападу (такими як трициклічні антидепресанти або інгібітори зворотного захоплення серотоніну, нейролептики, фенотіазини або бутирофенон, мефлохін, хлорохін, бупропіон або трамадол). Крім того, потрібно з обережністю припиняти супутню терапію бензодіазепінами через потенційну можливість розвитку епілептичних нападів, пов’язаних зі синдромом відміни.

Антигіпертензивні лікарські засоби. Слід з обережністю застосовувати атомоксетин з антигіпертензивними лікарськими засобами. Через можливий вплив на артеріальний тиск атомоксетин може знижувати ефективність антигіпертензивних лікарських засобів/лікарських засобів, що застосовуються для лікування артеріальної гіпертензії. Потрібно контролювати артеріальний тиск у пацієнтів та у разі значних змін його показників коригувати дози атомоксетину або антигіпертензивних лікарських засобів.

Вазопресорні лікарські засоби та лікарські засоби, що підвищують артеріальний тиск. Через можливий вплив на артеріальний тиск атомоксетин слід з обережністю застосовувати супутньо з вазопресорними лікарськими засобами та лікарськими засобами, що можуть підвищувати артеріальний тиск (наприклад, сальбутамол). Слід контролювати артеріальний тиск у пацієнтів та у разі значних змін показників артеріального тиску необхідно коригувати дози атомоксетину або вазопресорних лікарських засобів та лікарських засобів, що можуть підвищувати артеріальний тиск.

Лікарські засоби, що впливають на норадреналін. Потрібно виявляти обережність при супутньому застосуванні з атомоксетином лікарських засобів, що впливають на норадреналін, у зв’язку з можливим додаванням або посиленням фармакологічного впливу лікарських засобів. Прикладами таких лікарських засобів є антидепресанти, такі як іміпрамін, венлафаксин та міртазапін, або протинабрякові засоби – псевдоефедрин або фенілефрин.

Лікарські засоби, що впливають на рівень pH шлунка. Лікарські засоби, що підвищують рівень pH шлунка (гідроксид магнію/гідроксид алюмінію, омепразол), не впливали на біодоступність атомоксетину.

Лікарські засоби, що мають високий рівень зв’язування з білками плазми крові. Проводилися іn vitro дослідження медикаментозного витіснення для атомоксетину та інших лікарських засобів, що мають високий рівень зв’язування з білками у терапевтичних концентраціях. Варфарин, ацетилсаліцилова кислота, фенітоїн або діазепам не впливали на зв’язування атомоксетину з людським альбуміном. Подібним чином атомоксетин не впливав на зв’язування цих лікарських засобів з людським альбуміном.

Цитохромні ферменти P450. Атомоксетин не спричиняв клінічно значущого інгібування або індукування цитохромних ферментів P450, включаючи CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 та CYP2C9.

Суїцидальна поведінка

У пацієнтів під час терапії атомоксетином спостерігалася суїцидальна поведінка (спроби самогубства та суїцидальні думки). Під час подвійних сліпих клінічних досліджень суїцидальна поведінка відмічалася нечасто, але частіше у дітей, яким проводили терапію атомоксетином, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, у групі яких випадки не спостерігалися. Під час подвійних сліпих клінічних досліджень за участю дорослих частота суїцидальної поведінки як у пацієнтів, які отримували плацебо, так і у тих, які лікувались атомоксетином, була однакова. Пацієнти, які отримують терапію з приводу СДУГ, повинні перебувати під наглядом щодо виникнення або погіршення суїцидальної поведінки.

Раптова смерть та вже існуючі порушення серцевої діяльності

Повідомлялося про випадки раптової смерті у пацієнтів зі структурними вадами серця, яким проводили терапію атомоксетином у звичайних дозах. Незважаючи на те, що деякі серйозні структурні вади поодинці можуть підвищити ризик раптової смерті, атомоксетин слід застосовувати пацієнтам із відомими структурними серцевими вадами з обережністю та тільки після консультації з лікарем-кардіологом.

Порушення з боку серцево-судинної системи

Атомоксетин може впливати на ЧСС та артеріальний тиск (АТ). У більшості пацієнтів, які приймають атомоксетин, спостерігається помірне підвищення рівня ЧСС (у середньому < 10 уд/хв) та/або підвищення АТ (у середньому < 5 мм рт. ст.).

Однак зведені дані контрольованих і неконтрольованих клінічних досліджень СДУГ показують, що приблизно 8-12 % дітей та підлітків і 6-10 % дорослих відчувають більш виражені зміни в ЧСС (20 уд/хв та вище) та АТ (15-20 мм рт. ст. та вище). Аналіз даних цих клінічних досліджень показав, що приблизно у 15-26 % дітей та підлітків і у 27-32 % дорослих спостерігалися такі зміни в рівнях ЧСС та АТ у разі продовження терапії атомоксетином або відмічалося збільшення прогресування захворювання. Довгострокові стійкі зміни АТ можуть впливати на такі клінічні наслідки, як гіпертрофія міокарда. Отримані дані свідчать про те, що пацієнтам, які потребують застосування атомоксетину, перед початком лікування потрібно провести ретельний збір анамнезу та фізичний огляд щодо наявності хвороби серця, і якщо після первинного огляду передбачається наявність даного захворювання у пацієнта або зафіксовано його наявність в анамнезі, потрібен додатковій огляд лікарем-кардіологом.

Рекомендується регулярний контроль ЧСС та АТ з нотуванням результатів до початку лікування, під час лікування та після кожного корегування дози і надалі щонайменше 1 раз на 6 місяців для виявлення можливих клінічно значущих зростань вищезазначених показників. Для дітей рекомендується використовувати процентильний метод оцінки АТ. Для дорослих слід дотримуватись поточних керівництв контролю артеріальної гіпертензії.

Атомоксетин не слід призначати пацієнтам із тяжкими серцево-судинними захворюваннями або цереброваскулярними порушеннями. Атомоксетин потрібно з обережністю застосовувати пацієнтам, стан основного захворювання яких може погіршитися за рахунок підвищених рівня АТ та ЧСС, наприклад пацієнтам з артеріальною г