Адлінод 25 (леналідомід) капс 25 мг №10

діюча речовина: леналідомід;

1 капсула тверда містить 2,5 мг або 5 мг, або 7,5 мг, або 10 мг, або 15 мг, або 20 мг, або 25 мг леналідоміду;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (тип 301), лактоза безводна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;

тверда желатинова капсула: желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172) (капсули тверді по 2,5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 20 мг), індигокармін (Е 132) (капсули тверді по 2,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг).

*Склад чорнил: шелак (Е 904), заліза оксид чорний (Е 172), пропіленгліколь (E 1520), амонію гідроксид (E 527), калію гідроксид (Е 525).

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

Тверда желатинова капсула з білим непрозорим тілом та зеленою непрозорою кришечкою з нанесеним радіально надписом на тілі капсули L9NL та 2.5. Розмір капсули: 4. Тверда желатинова капсула з білим непрозорим тілом та білою непрозорою кришечкою з нанесеним радіально надписом на тілі капсули L9NL та 5. Розмір капсули: 2. Тверда желатинова капсула з білим непрозорим тілом та жовтою непрозорою кришечкою з нанесеним радіально надписом на тілі капсули L9NL та 7.5. Розмір капсули: 2. Тверда желатинова капсула з жовтим непрозорим тілом та зеленою непрозорою кришечкою з нанесеним радіально надписом на тілі капсули L9NL та 10. Розмір капсули: 0.

Тверда желатинова капсула з білим непрозорим тілом та блакитною непрозорою кришечкою з нанесеним радіально надписом на тілі капсули L9NL та 15. Розмір капсули: 0.

Тверда желатинова капсула з блакитним непрозорим тілом та зеленою непрозорою кришечкою з нанесеним радіально надписом на тілі капсули L9NL та 20. Розмір капсули: 0.

Тверда желатинова капсула з білим непрозорим тілом та білою непрозорою кришечкою з нанесеним радіально надписом на тілі капсули L9NL та 25. Розмір капсули: 0.

Антинеопластичні засоби та імуномодулятори. Імунодепресанти. Код АТХ L04A X04.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Механізм дії леналідоміду базується на протипухлинних, антиангіогенних, проеритропоетичних та імуномодулюючих властивостях. Леналідомід інгібує проліферацію клітин деяких гепопоетичних пухлин, включаючи плазматичні пухлинні клітини множинної мієломи (ММ), пухлинні клітини фолікулярної лімфоми та клітини, які мають цитогенетичні дефекти хромосоми 5. Леналідомід посилює клітинний імунітет, опосередкований T-клітинами і природними клітинами-кілерами (ПК), збільшує кількість ПК T-клітин.

Механізм дії леналідоміду також охоплює додаткові активності, такі як антиангіогенні та проеритропоетичні властивості. Леналідомід інгібує ангіогенез, блокуючи міграцію та адгезію ендотеліальних клітин та утворення мікросудин, посилює виробництво фетального гемоглобіну CD34+ гемопоетичними стовбуровими клітинами, а також пригнічує секрецію протизапальних цитокінів (наприклад, фактора некрозу пухлини-? (ФНП-?) та інтерлейкіну ІЛ 6) моноцитами. При мієлодиспластичному синдромі (МДС) з Del (5q) було показано, що леналідомід вибірково інгібує аномальне клонування шляхом збільшення апоптозу Del (5q) клітин. Леналідомід зв’язується безпосередньо з білком цереблон, компонентом кулінового кільця E3 убіквітин-лігазного ферментного комплексу, який включає у себе білок 1 (DDB1), що зв’язується з пошкодженою дезоксирибонуклеїновою кислотою (ДНК), кулін 4 (CUL4) та регулятор куліну 1 (Roc1).

Комбінація леналідоміду та ритуксимабу збільшує антитілозалежну клітинну цитотоксичність (АЗКЦ) і прямий апоптоз пухлини в клітинах фолікулярної лімфоми.

Фармакокінетика.

Леналідомід має асиметричний атом вуглецю, тому може існувати у вигляді оптично активних форм S(-) та R(+). Леналідомід є рацемічною сумішшю цих ізомерів. Леналідомід зазвичай добре розчиняється в органічних розчинниках, досягає максимальної розчинності у буферному розчині 0,1М HCl.

Абсорбція

Леналідомід швидко всмоктується після перорального прийому в умовах голодування у здорових добровольців, при цьому максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) досягається протягом 0,5 – 2 годин після введення. У пацієнтів, а також у здорових добровольців Сmax і площа під кривою «концентрація-час» (AUC) зростають пропорційно зі збільшенням дози. Багаторазове застосування не викликає помітного накопичення леналідоміду. У плазмі крові відносна експозиція S- та R-енантіомерів леналідоміду становить приблизно 56 % і 44 % відповідно.

Спільний прийом із жирною та калорійною їжею у здорових добровольців знижує ступінь абсорбції лікарського засобу, у результаті чого приблизно на 20 % зменшується AUC і на 50 % знижується Cmax у плазмі крові. Проте в основних передреєстраційних дослідженнях ММ та МДС, де вивчались ефективність і безпека леналідоміду, лікарський засіб приймали незалежно від вживання їжі. Отже, леналідомід можна приймати незалежно від вживання їжі.

Популяційний аналіз фармакокінетики вказує на те, що рівень всмоктування при пероральному застосуванні леналідоміду схожий у пацієнтів із ММ, МДС та мантійно-клітинною лімфомою (МКЛ).

Розподіл

In vitro зв’язування (14С)-леналідоміду з білками плазми крові у пацієнтів із ММ та у здорових добровольців низьке і становить у середньому 23 % і 29 % відповідно. Леналідомід наявний у сім’яній рідині (< 0,01 % дози) після введення у дозі 25 мг/добу і не виявляється через 3 дні після припинення прийому лікарського засобу у здорових добровольців.

Біотрансформація та елімінація

Результати дослідження в організмі людини на основі даних in vitro демонструють, що ізоферменти системи цитохрому P450 не беруть участь у метаболізмі леналідоміду, тому при спільному застосуванні леналідоміду з лікарськими засобами, що пригнічують ізоферменти системи цитохрому Р450, метаболічна лікарська взаємодія малоймовірна. Результати дослідження іn vitro демонструють відсутність інгібуючої дії леналідоміду на ізоферменти CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A або UGT1A1. Тому леналідомід навряд чи викличе будь-яку клінічно значущу взаємодію між лікарськими засобами при спільному застосуванні зі субстратами цих ферментів.

Відповідно до даних досліджень іn vitro леналідомід не є субстратом білка резистентності раку молочної залози людини (BCRP), переносником білка множинної лікарської резистентності (MRP) MRP1, MRP2 або MRP3, переносником органічних аніонів (OAT) OAT1 та OAT3, поліпептида-переносника органічних аніонів 1B1(OATP1B1), переносником органічних катіонів (OCT) OCT1 та OCT2, білка-переносника множинної резистентності та виведення токсинів MATE (Multidrug and toxin extrusion protein), MATE1 і переносників органічних катіонів (OCTN) OCTN1 та OCTN2. Результати дослідження іn vitro показують, що леналідомід не призводить до інгібування експортуючої помпи жовчних кислот людини BSEP (Bile Salt Export Pump – насос експорту жовчних кислот), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 та OCT2. Більшість леналідоміду виводиться із сечею. Доля ниркової екскреції у загальному кліренсі в пацієнтів із нормальною функцією нирок становить 90 %. 4 % леналідоміду виводиться з калом.

Леналідомід майже не метаболізується в організмі, 82 % дози виводиться у незміненому вигляді із сечею. Гідрокси-леналідомід та N-ацетил-леналідомід становлять відповідно 4,59 % та 1,83 % від загальної екскреції. Нирковий кліренс леналідоміду перевищує швидкість клубочкової фільтрації, тому активно секретується.

У дозах від 5 до 25 мг/добу період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 3 години у здорових добровольців та коливається від 3 до 5 годин у пацієнтів із ММ, МДС або МКЛ.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Для оцінки фармакокінетики у людей літнього віку ніяких спеціальних клінічних досліджень не проводили. Популяційний аналіз фармакокінетики охоплював пацієнтів віком від 39 до 85 років; його результати свідчать про те, що вік не впливає на кліренс леналідоміду (експозицію в плазмі крові). З огляду на підвищену імовірність порушення функції нирок у пацієнтів літнього віку слід дотримуватися обережності при підборі дози препарату і здійснювати ретельний контроль функції нирок на тлі терапії.

Пацієнти із порушеннями функції нирок

Фармакокінетику леналідоміду вивчали на пацієнтах із нирковою недостатністю у зв’язку з тим, що дана патологія не належить до передракових станів. У цьому дослідженні для класифікації функції нирок використовували два методи: вимірювання кліренсу креатиніну (КК) в сечі протягом 24 годин та оцінку КК за формулою Кокрофта-Голта. Результати показують, що при зниженні функції нирок (< 50 мл/хв) загальний кліренс леналідоміду зменшується пропорційно до збільшення AUC. AUC була збільшена приблизно у 2,5, 4 і 5 разів у пацієнтів із помірною нирковою недостатністю, тяжкою нирковою недостатністю та термінальною стадією ниркової недостатності відповідно порівняно з групою, яка поєднувала пацієнтів із нормальною функцією нирок та пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок. Період напіввиведення леналідоміду збільшився приблизно з 3,5 години у пацієнтів із КК > 50 мл/хв до більше ніж 9 годин у пацієнтів зі зниженою функцією нирок (КК < 50 мл/хв). Однак ниркова недостатність не змінює пероральну абсорбцію леналідоміду. Cmax була однаковою у здорових добровольців і в пацієнтів з нирковою недостатністю. Приблизно 30 % лікарського засобу виводиться під час одного 4-годинного сеансу гемодіалізу. Рекомендоване коригування дози для пацієнтів із порушеннями функції нирок описане в розділі «Спосіб застосування та дози».

Пацієнти із порушеннями функції печінки

Популяційний аналіз фармакокінетики охоплював пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого ступеня (N=16, загальний білірубін від > 1 до ? 1,5 x ВМН (верхня межа норми) або АСТ > ВМН). Його результати свідчать про те, що порушення функції печінки легкого ступеня не впливають на кліренс леналідоміду (експозицію в плазмі крові). Немає доступних даних про застосування препарату пацієнтам із порушеннями функції печінки від помірного до тяжкого ступеня.

Інші внутрішні фактори

Популяційний аналіз фармакокінетики продемонстрував, що маса тіла (33–135 кг), стать, раса і тип гематологічної злоякісної пухлини (ММ, МДС або МКЛ) не мають клінічно значущого впливу на кліренс леналідоміду у дорослих пацієнтів.

Множинна мієлома (ММ)

Лікарський засіб Леналідомід-Віста як монотерапія показаний для підтримуючого лікування дорослих пацієнтів з уперше діагностованою ММ, які перенесли трансплантацію аутологічних стовбурових клітин (ТАСК).

Леналідомід-Віста у складі комбінованої терапії дексаметазоном або бортезомібом та дексаметазоном, або мелфаланом та преднізоном показаний для лікування дорослих пацієнтів із раніше нелікованою ММ, яким протипоказана трансплантація.

Леналідомід?Віста у комбінації з дексаметазоном показаний для лікування дорослих пацієнтів із ММ, які отримали щонайменше одну лінію попередньої терапії.

Мієлодиспластичний синдром (МДС)

Як монотерапія лікарський засіб Леналідомід-Віста показаний для лікування дорослих пацієнтів із трансфузійно залежною анемією внаслідок низького- або проміжного-1 ризику виникнення МДС, що пов’язано з ізольованою делецією 5q цитогенетичною аномалією, коли інші варіанти лікування недостатні або неприйнятні.

Мантійноклітинна лімфома (МКЛ)

Лікарський засіб Леналідомід-Віста як монотерапія показаний для лікування дорослих пацієнтів з рецидивуючою або рефрактерною МКЛ.

Фолікулярна лімфома (ФЛ)

Лікарський засіб Леналідомід-Віста у складі комбінованої терапії з ритуксимабом (анти-CD20 антитіло) показаний для лікування дорослих пацієнтів, які раніше отримували лікування ФЛ (стадія 1-За).

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Період вагітності.

Жінки репродуктивного віку, окрім тих, які дотримуються всіх умов «Програми по запобіганню вагітності» (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Капсули не можна відкривати або подрібнювати. При контакті порошку леналідоміду зі шкірою необхідно негайно і ретельно промити шкіру водою з милом. При контакті леналідоміду зі слизовими оболонками їх слід ретельно промити водою.

Медичні працівники та доглядаючі особи повинні використовувати одноразові рукавички під час роботи з блістером або капсулами. Слід обережно зняти рукавички, щоб запобігти контакту зі шкірою, помістити їх у пластиковий поліетиленовий пакет, що закривається, та утилізувати відповідно до місцевих вимог. Потім потрібно ретельно вимити руки з милом і водою.

Вагітні жінки або жінки, які підозрюють, що можуть бути вагітними, не повинні працювати з блістером або капсулами.

Невикористаний препарат або відходи слід повернути до медичного закладу для безпечної утилізації згідно з місцевими вимогами.

Еритропоетичні лікарські засоби, а також інші лікарські засоби, які можуть підвищувати ризик тромбозу, наприклад препарати для гормонозамісної терапії, слід з обережністю застосовувати пацієнтам із ММ, які приймають леналідомід у комбінації з дексаметазоном.

Пероральні контрацептиви

Жодного дослідження лікарської взаємодії з пероральними контрацептивами не проводилося. Леналідомід не є індуктором ферментів. У дослідженнях in vitro на гепатоцитах людини леналідомід у різних випробуваних концентраціях не індукує цитохроми CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4/5. Тому при застосуванні одного леналідоміду не очікується поява індукції, що може призводити до зниження ефективності лікарських засобів, зокрема гормональних контрацептивів. Дексаметазон є слабким або помірним індуктором CYP3A4 та, імовірно, також впливає на інші ферменти та транспортери. Не виключається, що ефективність пероральної контрацепції може знижуватися протягом лікування. Для ефективного попередження вагітності необхідно застосовувати лікарські засоби, зазначені у Програмі запобігання вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Варфарин

Одночасне застосування декількох доз леналідоміду по 10 мг не впливає на фармакокінетику одноразової дози R- і S-варфарину. Одночасний прийом одноразової дози 25 мг варфарину не впливає на фармакокінетику леналідоміду. Однак невідомо, чи є взаємодія при клінічному застосуванні (супутня терапія з дексаметазоном). Дексаметазон є слабким або помірним індуктором ферментів, про його вплив на варфарин нічого невідомо. Під час лікування рекомендується ретельний контроль концентрації варфарину.

Дигоксин

Одночасне застосування леналідоміду в дозі 10 мг/добу з дигоксином підвищує вміст дигоксину в плазмі крові (0,5 мг – разова доза) на 14 % з 90 % ДІ (довірчий інтервал) [0,52 % — 28,2 %]. Не відомо, чи буде ефект відрізнятися під час терапевтичної ситуації (більш високі дози леналідоміду в поєднанні з дексаметазоном). Отже, під час лікування леналідомідом рекомендується проводити моніторинг концентрації дигоксину.

Статини

Існує підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при застосуванні статинів із леналідомідом, які можуть бути просто добавками. У зв’язку з цим у перші тижні лікування рекомендується проводити ретельний клінічний та лабораторний моніторинг.

 Дексаметазон

Одночасне застосування однієї або декількох доз дексаметазону (40 мг/добу) не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику багаторазового прийому леналідоміду (25 мг/добу).

Взаємодія з інгібіторами Р-глікопротеїну (P-gp)

Леналідомід in vitro є субстратом для P-gp, а не його інгібітором. Одночасне застосування декількох доз сильного Р-gp інгібітора хінідину (600 мг 2 рази на добу) або помірного P?gp інгібітора/субстрату темсиролімусу (25 мг) не виявляє клінічно значущого ефекту на фармакокінетику леналідоміду (25 мг). Одночасне застосування леналідоміду не змінює фармакокінетику темсиролімусу.

Якщо леналідомід призначають у комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування необхідно ознайомитися з відповідними інструкціями для медичного застосування.

Попередження щодо вагітності

Леналідомід є структурним аналогом талідоміду, який чинить виражену тератогенну дію та може викликати тяжкі й небезпечні для життя вроджені вади. Експериментальні дослідження на мавпах показали результати, які подібні до раніше описаних результатів для талідоміду. Якщо леналідомід приймати під час вагітності, очікується тератогенний ефект леналідоміду у людей.

Умов «Програми запобігання вагітності» повинні дотримуватися всі пацієнтки, за винятком наявності надійних свідчень того, що пацієнтка не має здатності до дітонародження.

Критерії для жінок, які не здатні до дітонародження

Жінки-пацієнтки або жінки-партнери чоловіків-пацієнтів вважаються здатними до дітонародження, окрім випадків, коли наявний хоча б один із перерахованих критеріїв:

• вік ? 50 років і тривалість природної аменореї ? 1 року (аменорея внаслідок протиракової терапії або під час годування груддю не виключає здатності до дітонародження);
• рання недостатність яєчників, підтверджена спеціалістом-гінекологом;
• двобічна сальпінгоофоректомія або гістеректомія в анамнезі;
• генотип XY, синдром Тернера, агенезія матки.

Консультування

Застосування леналідоміду жінкам зі збереженим репродуктивним потенціалом протипоказане, окрім випадків, коли виконуються усі умови, зазначені нижче:

Жінка

• розуміє про ймовірну тератогенну дію препарату Леналідомід-Віста на плід;
• розуміє необхідність безперервного використання ефективних методів контрацепції протягом 4 тижнів до початку лікування, під час лікування і протягом 4 тижнів після закінчення лікування леналідомідом;
• навіть якщо у жінки дітородного віку аменорея, пацієнтка повинна дотримуватися всіх порад щодо ефективної контрацепції;
• повинна бути у змозі дотримуватися ефективних контрацептивних заходів;
• повинна знати і розуміти можливі наслідки вагітності та необхідність термінового звернення за консультацією при підозрі на вагітність;
• розуміє необхідність невідкладного початку лікування леналідомідом відразу після отримання негативних результатів тесту на вагітність;