Ціспладн (цісплатін) фл 50 мг/50 мл

діюча речовина: цисплатин;

1 флакон містить 10 мг або 50 мг цисплатину (1 мг/мл);

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, від безбарвного до блідо-жовтого кольору розчин у скляному флаконі.

Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Код АТХ L01X A01.

Фармакодинаміка.

Цисплатин володіє біохімічними властивостями, подібними до біфункціональних алкілуючих агентів. Він інгібує синтез ДНК шляхом формування перехресних зв’язків (зшивок) всередині ниток ДНК і між ними. Синтез білка та РНК також пригнічується, проте меншою мірою.

Хоча протипухлинна дія цисплатину пов’язана переважно з інгібуванням синтезу ДНК, інші механізми, включаючи підвищення імуногенності пухлин, можуть бути залучені до його антинеопластичної дії. Онколітична дія цисплатину порівнянна з дією алкілуючих речовин. Цисплатин також має імуносупресивні та антимікробні властивості і підвищує чутливість до опромінення. Дія цисплатину на клітини не залежить від фази циклу.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Цисплатин добре поглинається нирками, печінкою та кишечником. Більше 90 % сполук, що містять платину та залишаються у крові, зв’язується (можливо, необоротно) із білками плазми крові.

Ступінь проникнення у ліквор є низьким, хоча значна кількість цисплатину може бути знайдена у внутрішньомозкових пухлинах.

Розподіл.

Виведення загальної платини із плазми крові є швидким протягом перших чотирьох годин після внутрішньовенного введення, але потім має більш повільний перебіг, зважаючи на ковалентність зв’язків із білками сироватки крові. Рівні вільної платини знижуються із періодом напіввиведення від 20 хвилин до 1 години залежно від швидкості інфузії.

Виведення.

Виведення вільної речовини та різних платиновмісних продуктів біотрансформації проходить із сечею. Приблизно 15–25 % введеної платини швидко виводиться з організму в перші 2–4 години після застосування цисплатину. Таке раннє виведення головним чином стосується переважно вільного цисплатину. У перші 24 години після застосування цисплатину виводиться 20–80 %, а залишок являє собою речовину, зв’язану з тканинами або білками плазми крові.

• Поширений або метастатичний рак яєчка;
• поширений або метастатичний рак яєчника;
• поширений або метастатичний рак сечового міхура;
• поширений або метастатичний плоскоклітинний рак голови та шиї;
• поширений або метастатичний недрібноклітинний рак легень;
• поширений або метастатичний дрібноклітинний рак легень;
• лікування цервікальних пухлин у комбінації з іншими лікарськими засобами або променевою терапією.

Цисплатин можна застосовувати як монотерапію, а також у комбінованій терапії

Препарат застосовують для лікування дорослих та дітей.

• Гіперчутливість до цисплатину або до будь-якого компонента препарату. Цисплатин може спричиняти алергічні реакції у деяких пацієнтів. Його застосування протипоказане пацієнтам, які мають алергічні реакції на цисплатин або інші препарати, які містять платину, або на будь-який компонент препарату в анамнезі.
• Цисплатин спричиняє нефротоксичність, яка є кумулятивною, тому він протипоказаний пацієнтам із порушеннями функції нирок в анамнезі.
• Було також показано, що цисплатин володіє також кумулятивною нейротоксичністю (в тому числі ототоксичністю), тому його не слід застосовувати пацієнтам із порушеннями слуху в анамнезі. Цисплатин також протипоказаний пацієнтам із мієлосупресією та дегідратацією.
• Період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Одночасне застосування із вакциною проти жовтої гарячки і проведення профілактичної терапії фенітоїном.

Приготування та робота з препаратом

Як і при роботі з будь-якими іншими цитотоксичними препаратами, при маніпуляціях із препаратом Цисплатин-ААР слід дотримуватися обережності. Перед застосуванням концентрат слід розводити. Розведення має проводитися кваліфікованим персоналом у спеціально відведеному для цього місці з дотриманням асептичних умов. Для цього слід використовувати захисні рукавички. Слід вжити заходів безпеки з метою уникнення контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками. Якщо контакт зі шкірою відбувся, шкіру слід негайно промити водою з милом. При контакті зі шкірою спостерігається відчуття поколювання, опіки та почервоніння. При контакті зі слизовою оболонкою їх слід ретельно промити водою. Після вдихання спостерігається задишка, біль у грудях, подразнення горла та нудота.

Вагітні медичні працівники не повинні працювати з цисплатином.

Фізіологічні відходи та блювотні маси слід утилізувати з обережністю.

Якщо розчин є мутним та наявний осад, що не розчиняється, флакон слід викинути. Пошкоджені флакони слід утилізувати, при цьому вжити ті самі заходи безпеки, що і при утилізації забруднених відходів. Забруднені відходи слід зберігати у спеціальних контейнерах для відходів (див. підрозділ «Утилізація»).

Підготовка до внутрішньовенного введення.

Відібрати з флакона необхідну кількість розчину та розбавити щонайменше 1 літром таких розчинів:

• 0,9 % розчином NaCl;
• сумішшю 0,9 % розчину NaCl/5 % розчину глюкози (1:1) (із кінцевими концентраціями: NaCl 0,45 %, глюкоза 2,5 %);
• 0,9 % розчином NaCl та 1,875 % розчином манітолу для ін’єкцій;
• 0,45 % розчином NaCl, 2,5 % розчином глюкози та 1,875 % розчином манітолу для ін’єкцій.

Завжди слід перевіряти ін’єкцію перед застосуванням. Якщо розчин є непрозорим або утворюється нерозчинний осад, його не можна використовувати. Слід використовувати лише прозорий розчин, вільний від механічних включень.

Заборонено використовувати голки та інший інструментарій для внутрішньовенного введення, що містить деталі з алюмінію, для приготування та введення розчину цисплатину.

Не застосовувати нерозведений концентрат.

Утилізація.

Усі матеріали, що використовувалися для приготування та введення або будь-яким чином контактували із цисплатином, слід знищити згідно з вимогами локального законодавства щодо утилізації цитотоксичних речовин.

Лікарські засоби не утилізувати у стічні води або побутові відходи.

Нефротоксичні препарати.

Нефротоксичні препарати (наприклад, цефалоспорини, аміноглікозиди, амфотерицин В або контрастні засоби) та ототоксичні лікарські засоби (наприклад, аміноглікозиди) потенціюють токсичну дію цисплатину на нирки. Під час або після лікування цисплатином слід з обережністю призначати препарати, які виводяться переважно нирками (такі як блеоміцин і метотрексат), оскільки цисплатин може знижувати ниркову елімінацію.

При комбінованому застосуванні іфосфаміду та цисплатину або у випадку попереднього застосування пацієнтам цисплатину нефротоксичність іфосфаміду посилюється.

При комбінованій терапії цисплатином, блеоміцином та етопозидом у декількох випадках було зафіксовано зниження концентрації літію у крові. Тому під час лікування рекомендується контролювати рівень літію.

Ототоксичні препарати.

Одночасне застосування ототоксичних лікарських засобів (наприклад, аміноглікозидів та петльових діуретиків) потенціює токсичну дію цисплатину на слухову функцію. За винятком пацієнтів, яким цисплатин вводять у дозах понад 60 мг/м2 поверхні тіла і у яких сечовиділення не перевищує 1000 мл за 24 години, пацієнтам не слід проводити форсований діурез із використанням петльових діуретиків, оскільки це може призвести до ушкодження нирок і посилення ототоксичності.

Іфосфамід також потенціює ототоксичну дію цисплатину.

Живі ослаблені вакцини.

Застосування вакцини проти жовтої гарячки суворо протипоказане через ризик розвитку летального системного захворювання (див. розділ «Протипоказання»). З огляду на ризик системного захворювання рекомендується при можливості застосовувати інактивовані вакцини.

Пероральні антикоагулянти.

При одночасному застосуванні пероральних антикоагулянтів рекомендується регулярно перевіряти рівень показника міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Фенотіазини, антигістамінні та інші лікарські засоби.

Симптоми ототоксичної дії цисплатину (наприклад, запаморочення, шум у вухах) можуть маскуватися при супутньому застосуванні антигістамінних препаратів, буклізину, циклізину, локсапіну, меклозину, фенотіазинів, тіоксантенів або триметобензамідів.

Протисудомні препарати.

У пацієнтів, які отримують одночасно цисплатин та протисудомні препарати, концентрація останніх у сироватці крові може знижуватися до субтерапевтичних рівнів. Піридоксин + альтретамін, комбінація.

Під час одного рандомізованого клінічного дослідження було відзначено, що у пацієнток із прогресуючим раком яєчника відповідь на терапію гірша при супутньому застосуванні піридоксину з альтретаміном (гексаметилмеламіном) та цисплатином. Паклітаксел.

Встановлено, що при введенні паклітакселу після цисплатину кліренс паклітакселу може знижуватися на 33 % і, таким чином, може посилюватися нейротоксичність.

Протиепілептичні засоби.

У пацієнтів, які застосовують одночасно цисплатин та фенітоїн, концентрація останнього у сироватці крові може знижуватися. Це спричинено переважно зниженням абсорбції фенітоїну та/або посиленням метаболізму. У таких пацієнтів необхідно контролювати рівень фенітоїну у плазмі крові та відповідним чином коригувати дозу.

Лікування цисплатином має здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога лише у спеціалізованих підрозділах в умовах, що дозволяють здійснювати належний моніторинг та нагляд. Для контролю анафілактичних реакцій необхідна наявність відповідного реанімаційного обладнання.

Цисплатин реагує з алюмінієм з утворенням чорного платинового осаду. Тому слід уникати використання інструментів, які містять алюміній (зокрема систем для внутрішньовенних інфузій, голок, катетерів, шприців). Детальніше див. у розділі «Несумісність».

Розчин для інфузій не можна змішувати з будь-якими іншими лікарськими засобами або допоміжними речовинами.

Належний контроль та управління лікуванням і його ускладненнями можливі лише при наявності адекватного діагнозу та при чітких схемах лікування.

Нефротоксичність.

Цисплатин спричиняє тяжкі кумулятивні нефротоксичні ефекти, які може потенціювати застосування аміноглікозидів. Перед початком лікування цисплатином, а також перед кожним наступним курсом терапії слід здійснювати моніторинг рівня креатиніну сироватки крові, сечовини плазми крові, кліренс креатиніну, а також рівня магнію, натрію, калію та кальцію. Цисплатин не слід застосовувати частіше ніж 1 раз на кожні 3-4 тижні. Діурез 100 мл/год або більше має мінімізувати нефротоксичну дію цисплатину. Належний діурез може бути забезпечений за допомогою попередньої гідратації шляхом внутрішньовенного введення 2 л відповідного розчину або аналогічної гідратації після введення цисплатину (рекомендується введення розчину в обсязі 2500 мл/м? протягом 24 годин). Якщо активної гідратації недостатньо для підтримання належного діурезу, можуть бути призначені осмотичні діуретики (наприклад, манітол).

Нейропатія.

Повідомлялося про випадки тяжкої нейропатії. Ці ускладнення можуть бути необоротними і можуть проявлятися у вигляді парестезії, арефлексії, втрати пропріоцептивної чутливості та відчуття вібрацій. Повідомлялося також про випадки втрати рухової функції. Неврологічне обстеження пацієнтів слід проводити на регулярній основі.

Нейротоксичність, як відомо, є кумулятивною.

Перед початком кожного курсу лікування слід переконатися у відсутності симптомів периферичної нейропатії.

Ототоксичність.

Ототоксичність спостерігалася у 31 % пацієнтів, яким застосовували одноразову дозу цисплатину 50 мг/м2, і проявлялася шумом у вухах та/або погіршенням слуху у діапазоні високих частот (4000–8000 Гц). У деяких випадках може спостерігатися зниження слуху в мовному діапазоні. Ототоксичний ефект може бути більш виразним у дітей, які отримують лікування цисплатином. Втрата слуху може бути однобічною або двобічною і має більшу частоту і тяжкість при повторному введенні препарату, у поодиноких випадках повідомлялося про розвиток глухоти після першого введення цисплатину. Попереднє або одночасне опромінювання ділянки черепа збільшує ризик ототоксичних ускладнень, що може бути пов’язано з максимальною концентрацією цисплатину у плазмі крові. Не з’ясовано, чи є ототоксичність, індукована цисплатином, оборотною. Перед початком лікування цисплатином і перед початком кожного наступного курсу терапії необхідно знімати аудіограму. Також повідомлялося про вестибулярну токсичність (див. розділ «Побічні реакції»).

Алергічні реакції.

При застосуванні цисплатину спостерігались анафілактичні реакції. Ці реакції можуть мати місце протягом декількох хвилин після введення у пацієнтів, які раніше застосовували цисплатин, їх можна контролювати за допомогою адреналіну, глюкокортикоїдів та антигістамінних препаратів.

Як і при застосуванні інших платиновмісних лікарських засобів, можуть виникати реакції гіперчутливості, в більшості випадків протягом перфузії. Вони вимагають припинення перфузії і проведення відповідного симптоматичного лікування. Повідомляли про перехресні реакції, інколи летальні, з усіма сполуками платини (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»).

Функція печінки і формула крові.

Слід регулярно контролювати формулу крові та функцію печінки.

Можливість канцерогенного впливу

У рідких випадках у людей виникнення гострої лейкемії збігалося в часі зі застосуванням цисплатину; ці випадки зазвичай були пов’язані із застосуванням інших лейкемогенних засобів.

Цисплатин являє собою бактеріальний мутаген та спричиняє хромосомні аберації в культурах тваринних клітин. Канцерогенність можлива, але досі не була продемонстрована. Цисплатин чинить тератогенний та ембріотоксичний вплив на мишей.

Реакції в місці введення.

Під час введення цисплатину можуть виникати реакції в місці введення. Враховуючи можливість екстравазації, при введенні препарату слід уважно спостерігати за місцем інфузії щодо можливої інфільтрації. Специфічна терапія у випадку виникнення реакцій екстравазації дотепер невідома.

Застереження.

Цей цитостатичний засіб має більш виражену токсичність, ніж звичайні засоби протипухлинної хіміотерапії.

Ниркова токсичність, яка є насамперед кумулятивною, тяжка та потребує особливих запобіжних заходів при введенні препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Нудота і блювання можуть бути інтенсивними і потребувати відповідного лікування антиеметичними засобами. Слід ретельно контролювати стан пацієнта щодо ототоксичності, мієлосупресії та анафілактичних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»).

Приготування розчину для внутрішньовенного введення.

Застереження.

Як і у випадку з іншими потенційно токсичними засобами, при роботі з розчином цисплатину необхідно дотримуватися заходів безпеки. У разі випадкового впливу лікарського засобу можливе ураження шкіри. Рекомендовано одягати захисні рукавички. При потраплянні розчину цисплатину на шкіру або слизові оболонки слід ретельно промити шкіру або слизові оболонки водою з милом.

Рекомендовано дотримуватися процедур, необхідних для поводження та утилізації цитостатичних речовин.

Перед введенням розчину пацієнту слід перевірити його прозорість та відсутність механічних включень.

Важлива інформація про допоміжні речовини.

Пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту, потрібно бути обережними при застосуванні лікарського засобу, оскільки він містить 9 мг/мл натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Цисплатин може мати токсичний вплив на плід при застосуванні вагітним. Цисплатин не слід застосовувати вагітним, якщо для цього немає життєвих показань. Пацієнтам обох статей, які приймають цисплатин, слід вжити відповідних заходів для запобігання вагітності під час і протягом щонайменше 6 місяців після лікування препаратом.

Період годування груддю. Цисплатин проникає у грудне молоко, тому годування груддю під час терапії цисплатином протипоказане.

Фертильність. Якщо після закінчення терапії пацієнт бажає мати дітей, йому слід попередньо проконсультуватися у фахівця-генетика. Оскільки цисплатин може спричинити необоротну безплідність, чоловікам, які в майбутньому бажають стати батьками, необхідно порадитися щодо кріоконсервації їх сперми до початку терапії. Контрацепція у чоловіків та жінок. І чоловікам, і жінкам, які приймають цисплатин, слід користуватися контрацептивними засобами для запобігання заплідненню під час і протягом щонайменше 6 місяців після лікування препаратом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами не проводилося. Проте профіль побічних реакцій (наприклад, нефротоксичність) може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами.

Дозування.

Дорослі пацієнти та діти.

Дози цисплатину визначають залежно від нозології, очікуваної реакції на терапію, а також з огляду на те, застосовується цисплатин у вигляді монотерапії чи як складова комбінованої хіміотерапії. Наведені нижче дози рекомендовані як для дорослих, так і для дітей.

При монотерапії рекомендуються такі схеми лікування:

• одноразове введення дози 50?120 мг/м2 поверхні тіла кожні 3?4 тижні;
• щоденне введення доз 15?20 мг/м2 поверхні тіла протягом 5 днів із повторенням курсів кожні 3?4 тижні.

При комбінованій терапії дози повинні бути нижчими. Зазвичай цисплатин призначають у дозі 20 мг/м2 поверхні тіла або більше кожні 3?4 тижні.

Для лікування цервікальних пухлин цисплатин потрібно застосовувати у комбінації з променевою терапією. Зазвичай цисплатин призначають у дозі 40 мг/м2 поверхні тіла щотижнево протягом 6 тижнів.

Починати наступний курс лікування можна лише після комплексної оцінки стану пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).

При розвитку порушень функції нирок або пригніченні функції кісткового мозку дози препарату необхідно відповідним чином знижувати (див. розділ «Протипоказання»). Розчин для інфузій, приготований відповідно до інструкцій, наведених у розділі «Особливі заходи безпеки», можна вводити лише шляхом внутрішньовенної краплинної інфузії протягом 6-8 годин.

Протягом 2?12 годин до введення препарату і не менше 6 годин після закінчення інфузії цисплатину слід проводити адекватну гідратацію організму. Вона необхідна для підтримки достатнього діурезу в процесі та після введення цисплатину. Гідратація у дорослих здійснюється шляхом внутрішньовенного вливання 0,9 % розчину натрію хлориду або суміші 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину глюкози у співвідношенні 1:1.

Гідратація до лікування цисплатином: внутрішньовенна інфузія одного із зазначених розчинів зі швидкістю 100?200 мл/год протягом 6?12 годин із загальним об’ємом щонайменше 1 л.

Гідратація після введення препарату: внутрішньовенна інфузія ще 2 л одного із зазначених розчинів зі швидкістю 100?200 мл/год протягом 6?12 годин.

Якщо після гідратації сечовиділення менше за 100?200 мл/год, може бути необхідним форсований діурез. Для цього пацієнту внутрішньовенно вводять 37,5 г манітолу ( 375 мл10 % розчину) або застосовують діуретики (за умови нормальної функції нирок).

Манітол або діуретики також необхідно призначати у випадках, коли доза цисплатину перевищує 60 мг/м2 поверхні тіла.

Пацієнти повинні вживати велику кількість рідини протягом 24 годин після введення цисплатину для забезпечення достатнього сечовиділення.

Діти.

У дітей перед початком наступного курсу лікування препаратом Цисплатин-ААР головні лабораторні показники (креатинін сироватки, сечовина, лейкоцити, тромбоцити, аудіограма) мають повертатися до відповідних вікових норм.

Слід дотримуватися обережності для попередження випадкового передозування. Симптоми. Гостре передозування цисплатину може призвести до ниркової недостатності, печінкової недостатності, глухоти, офтальмотоксичності (включаючи відшарування сітківки), значного пригнічення функції кісткового мозку, нудоти та блювання, що не піддаються лікуванню, та/або невриту. Передозування може бути летальним.

Лікування. Специфічного антидоту при передозуванні цисплатином немає. Навіть якщо провести гемод