Особливі попередження
Під час роботи з даунорубіцином гідрохлоридом необхідно уникати потрапляння препарату на шкіру та слизові оболонки. Лікарі та молодші медичні спеціалісти повинні чітко дотримуватися підвищених вимог до безпеки у зв' язку з потенційною мутагенною та канцерогенною дією даунорубіцину гідрохлориду. Також рекомендується застосовувати належні заходи безпеки у випадку контакту з кишковими випорожненнями та блювотними масами пацієнтів, оскільки вони можуть містити даунорубіцин або його активний метаболіт. Вагітним співробітницям медичного закладу заборонений контакт із цитостатиками.
Заходи безпеки під час застосування
Тяжка панцитопенія або ізольована лейкоцитопенія/тромбоцитопенія є відносними протипоказанням до застосування даунорубіцину.
До інших відносних протипоказань належать тяжкі серцеві аритмії, зокрема, шлуночкові тахікардії або аритмії з клінічно значущими гемодинамічними явищами та клінічно вираженою серцевою недостатністю (навіть в анамнезі), інфаркт міокарда, тяжкі розлади з боку нирок та печінки, вагітність, незадовільний загальний стан пацієнта. У кожному індивідуальному випадку лікар оцінює співвідношення «користь/ризик» і приймає рішення щодо проведення лікування.
Застосування даунорубіцину гідрохлориду у зв'язку з його імуносупресивною дією може спричинити загрозливі для життя загострення неконтрольованих інфекцій, зокрема вірусних захворювань (Herpes zoster).
Особливу увагу слід приділяти пацієнтам, які вже перенесли, наразі отримують або яким заплановано проведення променевої терапії. Це обумовлено тим фактом, що даунорубіцину гідрохлорид збільшує ризик місцевих реакцш у ділянці опромінення ( «рецидив побічних ефектів променевої терапії»). Променева терапія в ділянці середостіння, проведена перед застосуванням препарату, підвищує кардіотоксичність даунорубіцину гідрохлориду.
Перед початком лікування даунорубіцином гідрохлоридом стан пацієнта повинен відновитися від гострих проявів токсичності попереднього лікування цитотаксичними засобами (таких як стоматит, нейтропенія, тромбоцитопенія та системні інфекції).
Система кровотворення
Після введення терапевтичної дози даунорубіцину в усіх пацієнтів спостерігається мієлосупресія. Зворотнє пригнічення функції кісткового мозку є залежним від дози й характеризується переважно лейкопенією, гранулоцитопенією (нейтропенією) і тромбоцитопенією. Анемія виникає в більш рідкісних випадках. Максимальне зниження спостерігається через 8-10 днів після початку терапії, але рівень зазвичай відновлюється до вихідного рівня між 2 та 3 тижнем після останньої ін'єкції препарату. Для запобігання ускладненням мієлотоксичності перед початком та під час кожного циклу терапії слід ретельно контролювати вміст формених елементів крові, звертаючи особливу увагу на число лейкоцитів, гранулоцитів, тромбоцитів та еритроцитів. Клінічні наслідки тяжкої мієлосупресії включають лихоманку, інфекцію, сепсис, септичний шок, крововиливи та гіпоксію тканин, які можуть призвести навіть до смерті пацієнта. У разі появи тяжкої інфекції та/або кровотечі слід проводити невідкладне ефективне лікування. У разі мієлосупресії може знадобитися інтенсивне підтримувальне лікування.
Вторинний лейкоз
У пацієнтів, що отримували антрацикліни, включаючи даунорубіцину гідрохлорид, зафіксовані випадки вторинного лейкозу з наявністю або відсутністю передлейкозної фази. Вторинний лейкоз частіше зустрічається, коли такі лікарські засоби застосовують у комбінації з протипухлинними препаратами, що пошкоджують ДНК, чи з променевою терапією, у пацієнтів, які попередньо отримували високі дози цитотоксичних препаратів, а також у разі підвищення дози антрациклінів. Латентний період таких лейкозів може становити від 1 до 3 років.
Кардіотоксичність
Пошкодження міокарда є одним з основних ризиків лікування даунорубіцину гідрохлоридом. Токсичні пошкодження міокарда даунорубіцину гідрохлоридом можуть відбуватися у двох формах. Дозонезалежний «гострий тип» проявляється надшлуночковими аритміями (синусова тахікардія, шлуночкова екстрасистолія, атріовентрикулярна блокада) та/або неспецифічними відхиленнями на ЕКГ (зміни сегмента ST та зубця Т, низький вольтаж комплексу QRS, зубців Т). Також повідомлялося про випадки стенокардії, інфаркту міокарда, ендоміокардіального фіброзу та перикардиту/міокардиту. У разі «відстроченого типу» може розвинутися застійна кардіоміопатія, особливо після застосування високих кумулятивних доз даунорубіцину гідрохлориду. У деяких випадках цей стан може розвинутися під час лікування, але частіше через декілька місяців або років після завершення терапії; клінічним проявом є загальна серцева недостатність, що іноді призводить до смерті пацієнта внаслідок гострої серцевої недостатності. Тяжкість і частота цих побічних ефектів залежать від кумулятивної дози даунорубіцину гідрохлориду.
Рекомендується проводити ретельний моніторинг функції серця пацієнтів до, упродовж та після терапії з метою мінімізації ризику ускладнень з боку серця. Найбільш відповідними методами для регулярного моніторингу є ЕКГ і визначення фракції викиду лівого шлуночка (УКГ, радіонуклідна ангіографія (MUGA)).
Порогова доза для дорослих становить приблизно 550 мг/м2, для дітей та підлітків віком від 2 років - приблизно 300 мг/м2, а для дітей віком до 2 років - приблизно 10 мг/кг маси тіла. До факторів ризику кардіотоксичності належать активні або латентні серцево-судинні захворювання, попередня або супутня променева терапія ділянки середостіння/перикарду, попереднє застосування антрациклінів або антрацендіонів, супутнє застосування препаратів, що пригнічують скорочувальну здатність міокарда, або кардіотоксичних лікарських засобів (наприклад, трастузумабу). Антрацикліни, включаючи даунорубіцину гідрохлорид, можна застосовувати в комбінації з іншими кардіотоксичними препаратами виключно за умови оже знадобитися інтенсивне підтримувальне лікування.
Вторинний лейкоз
У пацієнтів, що отримували антрацикліни, включаючи даунорубіцину гідрохлорид, зафіксовані випадки вторинного лейкозу з наявністю або відсутністю передлейкозної фази. Вторинний лейкоз частіше зустрічається, коли такі лікарські засоби застосовують у комбінації з протипухлинними препаратами, що пошкоджують ДНК, чи з променевою терапією, у пацієнтів, які попередньо отримували високі дози цитотоксичних препаратів, а також у разі підвищення дози антрациклінів. Латентний період таких лейкозів може становити від 1 до 3 років.
Кардіотоксичність
Пошкодження міокарда є одним з основних ризиюв шкування даунорубіцину гідрохлоридом. Токсичні пошкодження міокарда даунорубіцину гідрохлоридом можуть відбуватися у двох формах. Дозонезалежний «гострий тип» проявляється надшлуночковими аритміями (синусова тахікардія, шлуночкова екстрасистолія, атріовентрикулярна блокада) та/або неспецифічними відхиленнями на ЕКГ (зміни сегмента ST та зубця Т, низький вольтаж комплексу QRS, зубців Т). Також повідомлялося про випадки стенокардії, інфаркту міокарда, ендоміокардіального фіброзу та перикардиту/міокардиту. У разі «відстроченого типу» може розвинутися застійна кардіоміопатія, особливо після застосування високих кумулятивних доз даунорубіцину гідрохлориду. У деяких випадках цей стан може розвинутися під час лікування, але частіше через декілька місяців або років після завершення терапії; клінічним проявом є загальна серцева недостатність, що іноді призводить до смерті пацієнта внаслідок гострої серцевої недостатності. Тяжкість і частота цих побічних ефектів залежать від кумулятивної дози даунорубіцину гідрохлориду.
Рекомендується проводити ретельний моніторинг функції серця пацієнтів до, упродовж та після терапії з метою мінімізації ризику ускладнень з боку серця. Найбільш відповідними методами для регулярного моніторингу є ЕКГ і визначення фракції викиду лівого шлуночка (УКГ, радіонуклідна ангіографія (MUGA)).
Порогова доза для дорослих становить приблизно 550 мг/м2, для дітей та підлітків віком від 2 років - приблизно 300 мг/м2, а для дітей віком до 2 років - приблизно 10 мг/кг маси тіла. До факторів ризику кардіотоксичності належать активні або латентні серцево-судинні захворювання, попередня або супутня променева терапія ділянки середостіння/перикарду, попереднє застосування антрациклінів або антрацендіонів, супутнє застосування препаратів, що пригнічують скорочувальну здатність міокарда, або кардіотоксичних лікарських засобів (наприклад, трастузумабу). Антрацикліни, включаючи даунорубіцину гідрохлорид, можна застосовувати в комбінації з іншими кардіотоксичними препаратами виключно за умови ретельного моніторингу серцевої функції пацієнта. Пацієнти, які отримують антрацикліни після закінчення терапії іншими кардіотоксичними препаратами, особливо тими, що мають довгий період напіввиведення, такими як трастузумаб (змінний період напіввиведення; період вимивання - до 7 місяців), також потенційно мають підвищений ризик розвитку кардіотоксичності. Саме тому рекомендовано уникати терапії на основі антрациклінів, поки вплив попередньої терапії кардіотоксичними засобами не стане незначним. Якщо це не є можливим, рекомендується уважно стежити за серцевою функцією пацієнта. У такому випадку загальну кумулятивну дозу для дорослих 400 мг/м2 можна перевищувати лише з максимальною обережністю.
Пацієнти літнього віку, пацієнти з хворобою серця в анамнезі, маніфестною артеріальною гіпертензією або опроміненням органів грудної клітини, а також діти є більш чутливими до розвитку кардіотоксичності. У таких випадках загальна кумулятивна доза для дорослих не має перевищувати 400 мг/м2. У дітей та підлітків рекомендовано проводити довготривале спостереження серцевої функції у зв' язку з підвищеним ризиком ушкодження серця.
Декілька довгострокових досліджень за участі дітей показали, що після терапії антрациклінами можливий розвиток застійних кардіоміопатій із багаторічним латентним періодом та прогресуючим перебігом.
Порівняно з дорослими в дітей нижчі загальні кумулятивні дози ймовірно спричинюють клінічно значущі порушення функції серця. У публікації Steinherz зі співавт. (JАМА, Sep 25, 1991 - Vol 266, no. 12) описані довгострокові кардіотоксичні побічні ефекти лікування доксорубіцином та даунорубіцином гідрохлоридом, зафіксовані у 201 дитини. Пацієнти отримували загальну кумулятивну дозу доксорубіцину та/або даунорубіцину гідрохлориду 200-1275 мг/м2 (медіана- 450 мг/м2), деякі з них також перенесли променеву терапію. Терапія проводилася 4-20 років тому (медіана - 7 років). За висновками дослідження кардіотоксичність доксорубіцину є подібною до кардіотоксичності даунорубіцину гідрохлориду. Порушення насосної функції серця спостерігалося, якщо фракція скорочення на ехокардіограмі складала < 29 %, або фракція викиду на радіонуклідній вентрикулограмі становила < 50 %, або зниження функції спостерігалося під час фізичного навантаження. Частота порушень функції серця становила 11 %, коли кумулятивна доза антрациклінів була нижче 400 мг/м2, 28 %- при дозі 400-599 мг/м2, 47 %- при дозі 600-799 мг/м2 і 100 % у 7 пацієнтів, які отримували дозу більше 800 мг/м2 . Супутня променева терапія підвищувала частоту порушень серцевої функції на фоні застосування будь-якої дози препарату. Дев'ять із 201 обстеженого пацієнта мали симптоми серцевих розладів - серцеву недостатність, порушення провідності та аритмії. У 4 з 9 уражених пацієнтів наведені симптоми вперше виникли через 12-18 років після завершення хіміотерапії.
Функції печінки та нирок
Основним шляхом елімінації даунорубіцину гідрохлориду є печінка, а виведення відбувається через жовчовивідні шляхи. Для запобігання ускладненням перед початком лікування даунорубіцину гідрохлоридом рекомендується провести обстеження функції печінки. У цих пацієнтів із порушеннями функції печінки необхідно зменшувати дозу препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози») відповідно до рівня білірубіну в сироватці крові. Пацієнтам із печінковою недостатністю тяжкого ступеня заборонено призначати даунорубіцин (див. розділ «Протипоказання»).
Порушення функції нирок може підвищувати токсичність препарату. Перед початком лікування рекомендується провести обстеження функції нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).
Унаслідок масової загибелі лейкозних клітин даунорубіцин може спричиняти розвиток гіперурикемії та сечокислої нефропатії з ймовірним порушенням функції нирок, особливо якщо перед початком терапії в пацієнта спостерігалася підвищена кількість лейкоцитів. Ступінь пошкодження залежить від загальної маси пухлини. З наведених причин профілактичне застосування алопуринолу є обов'язковим під час лікування гострого лейкозу (впродовж першого циклу) для запобігання ушкодженням канальців та ниркової недостатності. Також можливий розвиток нефротичного синдрому.
Після початкової фази лікування необхідно оцінити рівні сечової кислоти, калію, кальцію фосфату та креатиніну в крові. Гідратація організму, алкалізація сечі та профілактичне застосування алопуринолу для попередження гіперурикемії допоможуть мінімізувати потенційні ускладнення синдрому лізису пухлини.
Імуносупресивні ефекти/підвищена сприйнятливість до інфекцій
Введення живих або атенуйованих вакцин пацієнтам з ослабленим імунітетом унаслідок лікування хіміотерапевтичними препаратами, включно з даунорубіцину гідрохлоридом, може призвести до розвитку серйозних або летальних інфекцій. У пацієнтів, які отримують даунорубіцин гідрохлорид, слід уникати щеплень живими вакцинами. Допускається введення неживих або інактивованих вакцин, але в такому випадку ймовірна низька імунна відповідь.
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту
Даунорубіцину гідрохлорид може спричинити нудоту й блювання. Тяжка нудота і блювання можуть викликати зневоднення організму. Нудоту та блювання можна попередити або полегшити за допомогою відповідної протиблювотної терапії.
У пацієнтів, які отримують даунорубіцину гідрохлорид, може спостерігатися мукозит (переважно стоматит, рідше- езофагіт). Мукозит/стоматит зазвичай виникають на ранньому етапі після введення препарату й у разі серйозного перебігу впродовж декількох днів прогресують у виразки слизових оболонок. У більшості пацієнтів перелічені побічні реакції зникають до початку третього тижня терапії.
Загальні розлади та реакції в місці введення
Паравазальне введення може спричинити місцеве подразнення та, залежно від кількості введеного препарату, флегмону тяжкого ступеня, болісні виразки та некроз тканин. У деяких випадках може знадобитися хірургічне втручання. Може розвинутися незворотне ушкодження тканин. Може спостерігатися місцевий флебіт, тромбофлебіт та/або венозний склероз/ флебосклероз, особливо якщо даунорубіцин вводять у малу судину або повторно в одну й ту саму вену. Ризик флебіту/тромбофлебіту в місці ін'єкції можна звести до мінімуму, дотримуючись рекомендованого методу застосування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини
Застосування повних доз даунорубіцину гідрохлориду майже завжди супроводжується повною алопецією, що вражає волосся бороди, шкіри голови, пахв і лобка. Цей побічний ефект може спричинити занепокоєння в пацієнтів, але це явище зазвичай є зворотнім. Зазвичай волосся відростає протягом 2-3 місяців після завершення терапії.
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз
Даунорубіцину гідрохлорид може спричинити генотоксичність і мати негативну дію на фертильність. Може виникнути аменорея і азооспермія. Ступінь тяжкості залежить від дози. Можливі незворотні порушення фертильності. Під час лікування і протягом певного періоду часу після лікування даунорубіцином пацієнти чоловічої і жіночої статі повинні використовувати надійні засоби контрацепції. Пацієнти, які бажають мати дітей після завершення терапії, повинні звернутися до генетичної консультації, якщо це доречно та можливо (див. розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю»).
Розлади з боку нервової системи
Синдром задньої оборотної енцефалопатії (СЗОЕ)
Повідомлялося про випадки синдрому задньої оборотної енцефалопатії (СЗОЕ) у разі застосування даунорубіцину в складі комбінованої хімієтерапії. СЗОЕ - це неврологічний розлад, до симптомів якого належать головний біль, судоми, сонливість, сплутаність свідомості, сліпота й інші порушення зору та неврологічні порушення. Можливе виникнення гіпертензії від легкого до тяжкого ступеня. Для підтвердження діагнозу СЗОЕ необхідно виконати магнітно-резонансну томографію. У пацієнтів із СЗОЕ слід розглянути питання про припинення лікування даунорубіцином.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність. У дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність препарату. Як і більшість інших протиракових препаратів, даунорубіцин продемонстрував ембріотоксичний, тератогенний, мутагенний та канцерогенний потенціал у тварин. Дані про застосування даунорубіцину у вагітних жінок обмежені або відсутні, однак, декілька жінок, які отримували даунорубіцин упродовж другого та третього триместрів вагітності, народили клінічно здорових дітей.
Згідно з експериментальними даними застосування препарату під час вагітності слід розглядати як потенційну причину патологій розвитку плода. Даунорубіцин не рекомендується застосовувати під час вагітності за виключенням випадків, коли стан пацієнтки потребує призначення препарату й потенційні переваги виправдовують потенційні ризики для плода. Жінок із дітородним потенціалом, які мають пройти терапію даунорубіцином, рекомендується поінформувати про потенційну небезпеку для плода та порадити уникати вагітності під час терапії. Жінкам, які застосовують препарат під час вагітності або завагітніли під час лікування, слід повідомити про потенційну небезпеку терапії для плоду. У таких випадках рекомендується проводити генетичне консультування. У будь-якому випадку плодам та новонародженим дітям тих матерів, які отримували даунорубіцин під час вагітності, рекомендується проводити кардіологічне обстеження та розгорнутий аналіз крові.
Годування груддю. Невідомо, чи проникає даунорубіцину гідрохлорид у грудне молоко. Оскільки багато лікарських препаратів, в тому числі інші антрацикліни, проникають у грудне молоко і у жінок, які годують груддю, немовлята можуть відчувати серйозні побічні ефекти від даунорубіцину, грудне вигодовування протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно проінструктувати жінок, що під час лікування і протягом принаймні 6 днів після прийому останньої дози, грудне вигодовування протипоказане.
Фертильність. Клінічні дані відсутні. Доклінічні дослідження фертильності не проводилися, однак у дослідженні на собаках були зафіксовані побічні реакції з боку яєчок.
Контрацепція в чоловіків і жінок. Даунорубіцин може спричинити хромосомні порушення в сперматозоїдах людини. Перед початком лікування пацієнтам-чоловікам рекомендується отримати консультацію з приводу консервування сперми у зв' язку з ризиком незворотного безпліддя. Чоловіки, які отримують даунорубіцин, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування і впродовж 14 тижнів після його завершення.
Жінки з дітородним потенціалом мають використовувати ефективні засоби контрацепції під час терапії даунорубіцину гідрохлоридом та протягом щонайменше 27 тижнів після її завершення.
Жінкам, які планують вагітність після завершення лікування даунорубіцину гідрохлоридом, перед лікуванням також рекомендоване генетичне консультування та консультування щодо збереження фертильності.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Даунорубіцину гідрохлорид може спричинити епізоди нудоти і блювання, які в деяких випадках можуть впливати на швидкість реакції в разі керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.