Децінтас (децітабін) фл 50 мг ліофілфзат для в/в

діюча речовина: децитабін;

1 флакон містить 50 мг децитабіну;

допоміжні речовини: калію дигідрофосфат, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева.

Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білого або майже білого кольору ліофілізована маса або порошок.

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Аналоги піримідину. Децитабін. Код АТХ L01B С08.

Фармакодинаміка.

Децитабін є аналогом деоксинуклеозиду цитидину, який у малих дозах селективно інгібує активність ДНК-метилтрансфераз, що призводить до гіпометилювання промоторної ділянки гену та наступної реактивації генів — супресорів пухлин, індукції клітинної диференціації або старіння клітин з подальшою запрограмованою загибеллю.

Вважається, що децитабін спричиняє антинеопластичний вплив після фосфорилювання шляхом прямого вбудовування в ДНК та пригнічення ДНК-метилтрансфераз, що спричиняє гіпометилювання ДНК та клітинну диференціацію або апоптоз. Децитабін пригнічує метиляцію ДНК in vitro, яка досягається за концентрацій, що не спричиняють значної супресїї синтезу ДНК. Гіпометиляція, індукована децитабіном у неопластичних клітинах, може відновлювати нормальну функції генів, критичних для контролю клітинної диференціації та проліферації. У клітинах, що швидко діляться, цитотоксичність децитабіну може також досягатися утворенням ковалентних зв’язків між ДНК-метилтрансферазами та децитабіном, вбудованим в ДНК. Непроліферативні клітини є відносно нечутливими до децитабіну.

Фармакокінетика.

Популяційні фармакокінетичні параметри децитабіну були отримані у 3 клінічних дослідженнях за участі 45 пацієнтів з гострою мієлоїдною лейкемією (ГМЛ) або мієлодиспластичним синдромом (МДС) із застосуванням 5-денного режиму лікування. У кожному дослідженні фармакокінетичні показники оцінювалися на 5-й день першого циклу лікування.

Розподіл

Фармакокінетику децитабіну після внутрішньовенного застосування шляхом 1-годинної інфузії описували лінійною двокомпонентною моделлю, що характеризується швидким виведенням діючої речовини з центрального компонента та відносно повільним розподілом з периферійного компонента. Фармакокінетичні параметри типового пацієнта (маса тіла 70 кг/ площа поверхні тіла 1,73 м2) наведені у таблиці 1.

Таблиця 1

а Загальна доза за цикл становила 100 мг/м2.

Децитабін демонструє лінійну фармакокінетику після внутрішньовенної інфузії, стан рівноважних концентрацій досягається впродовж 0,5 години. Моделювання показало незалежність фармакокінетичних параметрів від часу (не змінювалися від циклу до циклу), при таких режимах дозування не спостерігалося кумуляції. Зв’язування децитабіну з білками плазми крові є незначним (? 1 %). Значення Vdss (середній об’єм розподілу в рівноважному стані) децитабіну у онкологічних хворих є високим, що характеризує об’єм розподілу лікарського засобу в периферійних тканинах. Не було виявлено залежності від віку, кліренсу креатиніну, рівня загального білірубіну в крові або стадії захворювання.

Біотрансформація

Внутрішньоклітинно децитабін активується шляхом послідовного фосфорилювання за участю фосфокінази до відповідного трифосфату, який потім вбудовується ДНК-полімеразою. Дані дослідження метаболізму in vitro та результати досліджень балансу мас у людей продемонстрували, що система цитохрому Р450 не бере участі у метаболізмі децитабіну. Найімовірніше, основним шляхом метаболізму є дезамінування цитидин-деаміназою у печінці, нирках, епітелії кишечнику та крові. Результати досліджень балансу мас у людей показали, що рівень незміненого децитабіну в плазмі крові становить приблизно 2,4 % від загального вмісту радіоактивного матеріалу в плазмі крові. Вважається, що основні циркулюючі метаболіти не мають фармакологічної активності. Наявність цих метаболітів у сечі разом із високим загальним кліренсом та низьким виведенням активної речовини у незміненому вигляді разом із сечею (~ 4 % від дози) вказує на те, що децитабін значно метаболізується in vivo. Дослідження in vitro вказують на те, що децитабін у концентраціях, які перевищують максимальну терапевтичну концентрацію у плазмі крові (Cmax) у 20 разів, не пригнічує та не індукує ферменти CYP450. Таким чином, не очікується CYP-опосередкованих взаємодій з лікарськими засобами, які метаболізуються цими шляхами. Також дані досліджень in vitro демонструють, що децитабін є слабким субстратом Р-глікопротеїну.

Виведення

Середній плазмовий кліренс після внутрішньовенного введення у онкологічних хворих становив ? 200 л/год з помірною міжсуб’єктною варіабельністю (коефіцієнт варіабельності (CV) становить приблизно 50 %). Екскреція активної субстанції у незміненому вигляді відіграє незначну роль у виведенні децитабіну.

Результати досліджень балансу мас з радіоактивним 14С-міченим децитабіном у пацієнтів з раком показали, що 90 % дози децитабіну (4 % у незміненому вигляді) виводиться із сечею.

Особливі категорії пацієнтів

Вплив ниркової або печінкової недостатності, статі, віку або раси на фармакокінетику децитабіну формально не досліджувався. Фармакокінетичні дані особливих категорій пацієнтів отримані у ході трьох клінічних досліджень, про які сказано вище, та одного дослідження у пацієнтів з МДС (n = 14; застосування у дозі 15 мг/м2 у вигляді 3-годинних інфузій кожні 8 годин тривалістю 3 дні).

Пацієнти літнього віку

Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що фармакокінетика децитабіну не залежить від віку (вивчався діапазон від 40 до 87 років, середній вік — 70 років).

Діти

Популяційний фармакокінетичний аналіз децитабіну показав, що немає різниці між фармакокінетичними параметрами децитабіну у дітей з ГМЛ порівняно з дорослими з ГМЛ або МДС.

Стать

Популяційний фармакокінетичний аналіз не показав клінічно важливої різниці між фармакокінетикою децитабіну у жінок та чоловіків.

Расова приналежність

Більшість пацієнтів, що брали участь у дослідженнях, були представниками європеоїдної раси. Однак, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, явного впливу раси на концентрацію децитабіну не спостерігалося.

Печінкова недостатність

Фармакокінетика децитабіну формально не досліджувалася у пацієнтів з печінковою недостатністю. Результати дослідження балансу мас та дослідження in vitro, про які сказано вище, показали, що ферменти CYP, найімовірніше, не беруть участі у метаболізмі децитабіну. До того ж деякі дані популяційного фармакокінетичного аналізу свідчать про відсутність суттєвої залежності фармакокінетичних показників від рівня загального білірубіну. Тому не очікується впливу порушення функцій печінки на концентрацію децитабіну в плазмі крові.

Ниркова недостатність

Фармакокінетика децитабіну формально не досліджувалася у пацієнтів з нирковою недостатністю. Популяційний фармакокінетичний аналіз на підставі обмежених даних не виявив значної залежності фармакокінетичних показників від кліренсу креатиніну, показника функцій нирок. Тому не очікується, що порушення функцій нирок впливатиме на концентрації децитабіну в плазмі крові.

Доклінічні дані безпеки

Формальних досліджень канцерогенності з децитабіном не проводили. Дані наукових публікацій свідчать, що децитабін має канцерогені властивості. У дослідженнях in vitro та in vivo знайдено достатньо доказів того, що децитабін виявляє генотоксичний ефект. За даними наукової літератури, децитабін має несприятливий вплив на всі аспекти репродуктивного циклу, включаючи фертильність, розвиток ембріона та плода та післяпологовий розвиток. Дослідження токсичності багаторазових доз у щурів та кроликів показали, що первинним проявом токсичності була мієлосупресія, включаючи вплив на кістковий мозок, яка була оборотною після припинення лікування. Токсичність щодо травної системи спостерігалася також у щурів чоловічої статі, атрофія яєчок яких не змінювалась протягом запланованих періодів відновлення. Введення децитабіну новонародженим/ молодим щурам показало порівнянний загальний профіль токсичності, як у дорослих щурів. Нейроповедінковий розвиток та репродуктивна здатність не зазнали впливу під час лікування новонароджених/молодих щурів у дозах, що викликають мієлосупресію.

Децитабін показаний для лікування дорослих пацієнтів з нещодавно діагностованою de novo або вторинною гострою мієлоїдною лейкемією (ГМЛ), які згідно з класифікацією ВООЗ не підлягають стандартній індукційній хіміотерапії.

Гіперчутливість до децитабіну або будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Вагітність та період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Слід уникати контакту лікарського засобу зі шкірою і вдягати рукавички. Слід дотримуватися стандартної процедури поводження з протипухлинними засобами.

Децитабін не можна вводити через спільну з іншими лікарськими засобами систему для внутрішньовенного застосування.

Утилізація.

Вміст флакона призначений тільки для одноразового застосування. Невикористаний залишок продукту утилізують відповідно до державних вимог.

Спеціальні дослідження взаємодії децитабіну з іншими лікарськими засобами не проводилися.

Можливі взаємодії з лікарськими засобами, які також активуються шляхом послідовного фосфорилювання (за участі внутрішньоклітинної фосфокінази) та/або метаболізуються ферментами, задіяними в інактивації децитабіну (наприклад, цитидин-деаміназа). Такі засоби слід призначати з обережністю одночасно з децитабіном.

Вплив інших лікарських засобів на децитабін

Не очікується CYP-опосередкованих взаємодій децитабіну з іншими лікарськими засобами, оскільки метаболізм децитабіну не опосередкований системою цитохрому CYP450, а відбувається шляхом окислювального дезамінування.

Вплив децитабіну на інші лікарські засоби

Оскільки рівень зв’язування з білками плазми крові in vitro низький (< 1 %), малоймовірно, що децитабін буде витісняти інші лікарські засоби з їх зв’язків з білками плазми. За даними досліджень in vitro, децитабін є слабким інгібітором Р-гп-опосередкованого транспорту, тому не очікується впливу на Р-гп-опосередкований транспорт інших лікарських засобів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Мієлосупресія

Мієлосупресія та її ускладнення, включаючи інфекції та кровотечі, що спостерігаються у пацієнтів з ГМЛ, можуть посилюватися під час лікування децитабіном. Тому існує підвищений ризик виникнення серйозних інфекцій (будь-якого патогенезу: бактеріального, грибкового або вірусного), з потенційним летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). Слід контролювати стан пацієнтів щодо симптомів інфекції та за необхідності негайно розпочинати лікування.

Відомо, що під час проведення клінічних досліджень більшість пацієнтів мали початкову мієлосупресію 3/4 ступеня тяжкості. Посилення тяжкості мієлосупресії спостерігалося у більшості пацієнтів, які мали мієлосупресію 2 ступеня на початку лікування, та частіше, ніж у пацієнтів з початковою мієлосупресією 1 або 0 ступеня. Мієлосупресія, спричинена децитабіном, є оборотною. Слід регулярно проводити повний аналіз крові та аналіз кількості тромбоцитів за клінічними показаннями і перед кожним курсом лікування. При посиленні мієлосупресії або її ускладнень терапію децитабіном можна припинити, знизити дозу або розпочати підтримувальне лікування згідно з рекомендаціями (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Порушення з боку дихальної системи, торакальні та медіастинальні порушення

Повідомлялося про випадки інтерстиціальної хвороби легень (ІХЛ) (включаючи легеневі інфільтрати, які спричиняють пневмонію та легеневий фіброз) без ознак інфекційної етіології у пацієнтів, які отримували децитабін. Необхідно проводити ретельну оцінку пацієнтів з гострим початком або незрозумілим погіршенням легеневих симптомів, щоб виключити ІХЛ. Якщо ІХЛ підтверджено, слід розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення функції печінки

Застосування децитабіну пацієнтам з порушенням функції печінки не вивчалося. Слід бути обережними при застосуванні децитабіну пацієнтам з порушенням функції печінки та пацієнтам, у яких розвиваються ознаки або симптоми порушення печінки. Тести функціонування печінки слід проводити до початку терапії та перед кожним циклом лікування відповідно до клінічних показань (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Застосування децитабіну пацієнтам із вираженим порушенням функції нирок не вивчалося. Слід бути обережними при застосуванні децитабіну пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Дослідження функції нирок слід проводити до початку терапії та перед кожним циклом лікування відповідно до клінічних показань (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Захворювання серця

Пацієнти з тяжкою застійною серцевою недостатністю або клінічно нестабільною хворобою серця були виключені з клінічних досліджень, отже безпека та ефективність децитабіну для цих пацієнтів не встановлена. Повідомлялося про випадки кардіоміопатії з серцевою декомпенсацією, інколи оборотної після припинення лікування, зменшення дози або корекційного лікування. Стан пацієнтів, особливо тих, хто має серцеві захворювання в анамнезі, слід контролювати на наявність ознак та симптомів серцевої недостатності.

Диференціювальний синдром

Повідомлялося про випадки диференціювального синдрому (також відомого як синдром ретиноєвої кислоти) у пацієнтів, які отримували децитабін. Диференціювальний синдром може бути летальним (див. розділ «Побічні реакції»). Лікування високими дозами внутрішньовенних кортикостероїдів та контроль гемодинаміки слід розглядати при перших проявах симптомів або ознак, що свідчать про диференціювальний синдром. Потрібно розглянути питання про тимчасове припинення прийому децитабіну до усунення симптомів і у разі відновлення рекомендується застосовувати з обережністю.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить 0,5 ммоль калію у флаконі. Після відновлення та розведення розчину для внутрішньовенної інфузії цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль (39 мг) калію в розрахунку на 1 дозу, тобто практично не містить калію.

Цей лікарський засіб містить 0,29 ммоль натрію у флаконі. Після відновлення та розведення розчину для внутрішньовенної інфузії цей лікарський засіб містить від 0,6 ммоль до 6 ммоль натрію в розрахунку на 1 дозу (залежно від розчинника для інфузії). Слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які контролюють вживання натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у чоловіків і жінок

Жінкам репродуктивного віку рекомендовано використовувати засоби контрацепції та уникати настання вагітності в ході лікування децитабіном та протягом 6 місяців після застосування останньої дози децитабіну. Період часу, який має пройти після закінчення лікування децитабіном для безпечного настання вагітності, невідомий.

Чоловікам необхідно застосовувати ефективні засоби контрацепції та уникати зачаття дитини в ході лікування децитабіном та протягом 3 місяців після застосування останньої дози децитабіну.

Одночасне застосування децитабіну та гормональних контрацептивів не досліджувалося.

Вагітність

Немає достатніх даних щодо застосування препарату вагітним жінкам. З огляду на дані досліджень на тваринах та на механізм дії очікується, що децитабін може завдати шкоди плоду при призначенні вагітній пацієнтці.

Згідно з деякими опублікованими даними щодо застосування децитабіну протягом першого триместру вагітності, відомо про несприятливі наслідки розвитку, включаючи основні вроджені вади (структурні порушення). У дослідженнях репродукції на тваринах введення децитабіну вагітним мишам та щурам під час органогенезу спричиняло несприятливі результати розвитку і було тератогенним, фетотоксичним та ембріотоксичним, починаючи з доз приблизно 7 % від рекомендованої дози для людини у мг/м2.

Враховуючи вищезазначене, лікарський засіб не можна застосовувати під час вагітності, а також жінкам дітородного віку, які не застосовують адекватних методів контрацепції. Якщо жінка вагітніє в ході лікування, слід проінформувати її про потенційну небезпеку для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи екскретується децитабін або його метаболіти у грудне молоко, чи впливає децитабін на вироблення грудного молока та на дитину, яка знаходиться на грудному вигодовуванні. Через можливий розвиток серйозних побічних реакцій у дітей, що знаходяться на грудному вигодовуванні, під час лікування децитабіном та принаймні протягом 1 тижня після прийому останньої дози годування груддю необхідно припинити (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність до зачаття

Дані про вплив децитабіну на здатність до зачаття людей відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували вплив децитабіну на фертильність самців, а також його мутагенність. Оскільки існує ризик настання безпліддя внаслідок лікування децитабіном, чоловікам необхідно розглянути можливість консервації сперми, а жінкам — кріоконсервації ооцитів перед початком терапії децитабіном.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Децитабін може мати помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами. Пацієнтів слід проінформувати про те, що під час лікування у них можуть виникати побічні реакції, такі як анемія. Отже, необхідно рекомендувати дотримуватися заходів безпеки при керуванні автомобілем та роботі з іншими механізмами.

Децитабін є цитотоксичним лікарським засобом, і слід дотримуватися обережності при поводженні з препаратом.

Децитабін слід вводити під наглядом лікаря з досвідом застосування хіміотерапевтичних лікарських засобів.

У циклі лікування децитабін рекомендовано вводити у дозі 20 мг/м2 площі поверхні тіла шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю більше 1 години впродовж 5 послідовних днів (тобто загалом 5 доз у циклі). Загальна добова доза не має перевищувати 20 мг/м2, а загальна доза за цикл не має перевищувати 100 мг/м2. У разі пропуску введення чергової дози лікування має бути відновлено якомога швидше. Цикл необхідно повторювати кожні 4 тижні, залежно від клінічної відповіді пацієнта та токсичності, що спостерігається. Рекомендується лікувати пацієнтів протягом мінімум 4 циклів; однак повна або часткова ремісія може тривати довше, ніж 4 цикли. Лікування може бути продовжено до тих пір, поки спостерігається відповідь, користь від лікування або стабільність хвороби, тобто за відсутності її явного прогресування.

Якщо після 4 курсів лікування гематологічні показники (такі як кількість тромбоцитів або абсолютна кількість нейтрофілів) не відновлюються до рівня перед лікуванням або захворювання прогресує (збільшення кількості бластних клітин периферичної крові або погіршення показників бластних клітин кісткового мозку), пацієнта можна вважати нечутливим до лікування. Слід розглянути питання про проведення альтернативної терапії.

Премедикація з метою профілактики нудоти та блювання не рекомендована як рутинна процедура, але за необхідності може бути застосована.

Лікування мієлосупресії та асоційованих ускладнень

Мієлосупресія та побічні ефекти, пов’язані з мієлосупресією (тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія та фебрильна нейтропенія) є частими як у лікованих, так і у нелікованих пацієнтів з ГМЛ. Ускладнення мієлосупресії включають інфекції та кровотечу. Для пацієнтів, у яких розвивається мієлосупресія та асоційовані ускладнення, лікування може бути модифіковано, як описано нижче.

Лікування може бути відкладене за рішенням лікаря, якщо у пацієнта розвиваються такі ускладнення:

• фебрильна нейтропенія (температура ? 38,5 °С, абсолютна кількість нейтрофілів < 1000/мкл);
• активна вірусна, бактеріальна або грибкова інфекція (наприклад така, яка вимагає внутрішньовенного введення антибактеріальних засобів або системної підтримувальної терапії);
• кровотеча (шлунково-кишкова, урогенітальна, легенева з кількістю тромбоцитів < 25000/мкл або геморагічні ураження центральної нервової системи).

Відновлення лікування слід розпочинати після покращання стану або стабілізації відповідним лікуванням (протиінфекційна терапія, гемотрансфузії або фактори росту). У клінічних дослідженнях приблизно одна третина пацієнтів, які отримували децитабін, потребувала відтермінування лікування. Зниження дози не рекомендоване.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Дослідження за участю пацієнтів з печінковою недостатністю не проводились, необхідність корекції дози не встановлена. Якщо функція печінки погіршується, за пацієнтами слід ретельно наглядати (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Дослідження за участю пацієнтів з нирковою недостатністю не проводились, необхідність корекції дози не встановлена (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування

Децитабін вводять шляхом внутрішньовенної інфузії, не обов’язково через центральний венозний катетер.

Лікарський засіб слід розчинити в асептичних умовах у 10 мл стерильної води для ін’єкцій кімнатної температури (20–25 °C). Після розчинення кінцева концентрація відновленого розчину препарату становить 5 мг/мл. Перед застосуванням відновлений розчин слід розбавити 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози кімнатної температури (20–25 °C) до кінцевої концентрації децитабіну 0,1–1 мг/