Лікування фторурацилом здійснюється під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід застосування антиметаболітів (в умовах стаціонару) та має засоби для регулярного моніторингу клінічних, біохімічних та гематологічних ефектів під час та після застосування. Усі пацієнти мають бути госпіталізовані до лікарні для стартової терапії. При адекватному лікуванні фторурацилом зазвичай розвивається лейкопенія. Мінімальну кількість лейкоцитів зазвичай відзначають у період між 7-м і 14-м днем першого курсу лікування, але іноді мінімум може спостерігатися і через 20 днів. Кількість лейкоцитів зазвичай нормалізується до 30-го дня.
Рекомендується щоденно контролювати кількість тромбоцитів і лейкоцитів та припиняти лікування у разі зменшення кількості тромбоцитів до рівня менше 100000/мм3, а лейкоцитів – менше 3500/мм3. При зменшенні кількості лейкоцитів до 2000/мм3, особливо при наявності гранулоцитопенії, рекомендується госпіталізувати пацієнта у лікарняний ізолятор і вжити заходів для запобігання розвитку системних інфекцій.
Лікування також необхідно припиняти при появі перших ознак стоматиту або виразок слизової оболонки ротової порожнини, тяжкої діареї, виразок шлунково-кишкового тракту, кровотечі зі шлунково-кишкового тракту, а також при кровотечі і крововиливах будь-якої локалізації. Різниця між терапевтичними і токсичними дозами невелика. Малоймовірно, що можна досягти терапевтичного ефекту без деякої токсичної дії, тому необхідно ретельно відбирати пацієнтів для терапії і підбирати дози. У разі тяжкої токсичності лікування слід припинити.
Кардіотоксичність.
З терапією фторпіримідинами асоціюється кардіотоксичність, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, міокардит, кардіогенний шок, раптовий летальний наслідок, стресову кардіоміопатію (синдром такоцубо) і електрокардіографічні зміни (включаючи дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT). Ці побічні явища частіше виникають у пацієнтів, які отримують безперервну інфузію 5-фторурацилу, а не болюсні ін’єкції. Наявність в анамнезі ішемічної хвороби серця є фактором ризику виникнення деяких побічних реакцій з боку серцево-судинної системи. Тому слід звертати увагу на пацієнтів, які скаржились на біль у грудях під час курсу лікування, та пацієнтів із серцевими захворюваннями в анамнезі. Під час лікування фторурацилом слід регулярно контролювати функцію серця. У разі виникнення тяжкої кардіотоксичності лікування потрібно припинити.
Фторурацил слід з обережністю призначати хворим із порушеннями функції нирок або печінки, а також із жовтяницею. Повідомлялося про випадки стенокардії, зміни на ЕКГ, рідко – інфаркту міокарда після застосування фторурацилу. Слід також дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів, у яких під час попередніх курсів терапії виникав біль у грудях, а також пацієнтам із захворюваннями серця в анамнезі.
Енцефалопатія.
Із постмаркетингових джерел відомо про випадки енцефалопатії (включаючи гіперамонемічну енцефалопатію, лейкоенцефалопатію, синдром задньої зворотної енцефалопатії), пов’язані з лікуванням 5-фторурацилом. Симптомами енцефалопатії є змінений психічний стан, сплутаність свідомості, дезорієнтація, кома або атаксія. Якщо у пацієнта розвивається будь-який із цих симптомів, потрібно негайно припинити лікування та перевірити рівень сироваткового аміаку. У разі підвищеного вмісту аміаку в сироватці крові вжити заходів для його зниження. Часто виникає гіперамоніємічна енцефалопатія водночас з лактоацидозом. Необхідна обережність при введенні фторурацилу пацієнтам із порушеннями функції нирок та/або печінки, оскільки вони мають підвищений ризик гіперамоніємії та гіперамонемічної енцефалопатії.
Дефіцит (ДПД).
Активність ДПД є фактором, що обмежує швидкість катаболізму 5-фторурацилу (див. розділ «Фармакокінетика»), тому пацієнти з дефіцитом ДПД мають підвищений ризик токсичності, пов’язаної з фторпіримідинами, включаючи, наприклад, стоматит, діарею, запалення слизових оболонок, нейтропенію та нейротоксичність. Токсичність, пов’язана із дефіцитом ДПД, зазвичай виникає під час першого циклу лікування або після підвищення дози.
Повний дефіцит ДПД.
Повний дефіцит ДПД зустрічається рідко (0,01–0,5 % представників європеоїдної раси). Пацієнти з повним дефіцитом ДПД мають підвищений ризик загрозливої для життя або летальної токсичності, тому їм не слід застосовувати лікарський засіб Флуороурацил-Віста.
Частковий дефіцит ДПД.
Частковий дефіцит ДПД спостерігається у 3–9 % представників європеоїдної раси. Пацієнти із частковим дефіцитом ДПД мають підвищений ризик тяжкої і потенційно загрозливої для життя токсичності. Для зменшення цієї токсичності слід розглянути можливість зниження початкової дози. Зниження початкової дози може впливати на ефективність лікування. У разі відсутності серйозної токсичності наступні дози можуть бути збільшені за умови ретельного моніторингу.
Тестування для визначення дефіциту ДП.
Рекомендується проводити тестування на фенотип та/або генотип до початку застосування лікарського засобу Флуороурацил-Віста, незважаючи на невизначеність щодо оптимальних методик тестування до початку лікування. Слід розглянути відповідні клінічні рекомендації.
Генотипова характеристика дефіциту ДПД.
Попереднє тестування на рідкісні мутації гена DPYD дає змогу виявити пацієнтів із дефіцитом DPYD. 4 варіанти DPYD c.1905+1G>A (також відомий як DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3 можуть бути причиною повної відсутності або зниження ферментативної активності ДПД. Інші рідкісні варіанти також можуть бути пов’язані із підвищеним ризиком тяжкої або загрозливої для життя токсичності. Відомо, що деякі гомозиготні та складні гетерозиготні мутації в локусі гена DPYD (наприклад, комбінації 4 варіантів із хоча би 1 алелем c.1905+1G>A або c.1679T>G) викликають повну або майже повну відсутність ферментативної активності ДПД. Пацієнти з певними гетерозиготними варіантами DPYD (включаючи варіанти c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3) мають підвищений ризик тяжкої токсичності при лікуванні фторпіримідинами. Частота гетерозиготного генотипу с.1905+1G>А в гені DPYD у представників європеоїдної раси становить приблизно 1 %, с.2846A>T ? 1,1 %, с.1236G>A/HapB3 – 2,6–6,3 %, с.1679T>G — 0,07–0,1 %.
Дані щодо частоти 4 варіантів DPYD у інших рас, крім європейської, є обмеженими. Дотепер 4 варіанти DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3) вважаються практично відсутніми у представників африканської або азійської раси. Фенотипова характеристика дефіциту ДПД.
Для фенотипової характеристики дефіциту ДПД рекомендується вимірювання у плазмі крові вихідного рівня урацилу – ендогенного субстрату ДПД. Підвищені концентрації урацилу до початку лікування пов’язані з підвищеним ризиком його токсичності. Незважаючи на невизначеність щодо порогових значень ДПД, що визначають повний або частковий дефіцит ДПД, рівень ДПД у крові ? 16 нг/мл та < 150 нг/мл слід розглядати як такий, що свідчить про частковий дефіцит ДПД та пов’язаний із підвищеним ризиком токсичності фторпіримідинів. Рівень урацилу в крові ? 150 нг/мл слід розглядати як такий, що свідчить про повну відсутність ДПД та пов’язаний із ризиком для життя або летальною токсичністю фторпіримідинів.
Бривудин.
Нуклеозидні аналоги, такі як бривудин і соривудин, можуть спричинити гостре підвищення концентрації фторурацилу або інших фторпіримідинів у плазмі крові, що супроводжується токсичними ефектами. З цієї причини інтервал між застосуванням фторурацилу і бривудину або соривудину, а також їх аналогів має становити 4 тижні. У разі застосування бривудину пацієнтам, які лікуються фторурацилом, необхідно вжити ефективних заходів, щоб зменшити токсичність фторурацилу. Рекомендується негайна госпіталізація. Всі заходи потрібно спрямувати на запобігання системним інфекціям та дегідратації.
Слід уникати вакцинації за допомогою живих вакцин пацієнтам, які отримують фторурацил, у зв’язку з можливістю розвитку тяжких інфекцій або інфекцій з летальним наслідком. Також уникати контакту з особами, які нещодавно були вакциновані протиполіомієлітною вакциною.
Пацієнтам не рекомендується тривале перебування на сонці через ризик фотосенсибілізації. Лікарський засіб з обережністю застосовувати хворим, які отримали високі дози променевої терапії на ділянку таза.
Терапевтичний лікарський моніторинг 5-фторурацилу.
Терапевтичний лікарський моніторинг 5-фторурацилу може сприяти покращенню клінічних результатів у пацієнтів, які регулярно отримують інфузії 5-фторурацилу, зниженню токсичності та збільшенню ефективності. Передбачається, що AUC становитиме від 20 до 30 мг?год/л.
За станом пацієнтів, які приймають фенітоїн одночасно з фторурацилом, слід встановити регулярне спостереження, оскільки існує можливість підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові.
Комбінація флюороурацилу і фолінової кислоти.
Профіль токсичності фторурацилу може бути підвищений або змінений при одночасному застосуванні фолінової кислоти. Найпоширенішими проявами є лейкопенія, мукозит, стоматит та/або діарея, які можуть бути дозолімітуючими. При комбінованому застосуванні фторурацилу і фолінової кислоти у разі розвитку токсичності дозу фторурацилу слід зменшувати більше, ніж коли фторурацил застосовується окремо. Токсичний ефект, що спостерігався у пацієнтів, які отримували цю комбінацію, якісно подібний токсичному ефекту, що спостерігався у пацієнтів, які отримували тільки один фторурацил. Шлунково?кишкова токсичність спостерігається частіше і може бути більш тяжкою або навіть загрожувати життю (особливо стоматит і пронос). У тяжких випадках фторурацил і фолінову кислоту слід відмінити і розпочати підтримуючу внутрішньовенну терапію. Пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність негайно повідомляти лікарю, якщо спостерігається стоматит (виразки від легкого до помірного ступеня) та/або діарея (водянисті випорожнення).
Особливу увагу слід приділяти при лікуванні пацієнтів літнього віку або виснажених пацієнтів, оскільки такі пацієнти можуть мати підвищений ризик тяжкої токсичності. Жінкам репродуктивного віку та чоловікам слід рекомендувати застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування фторурацилом і протягом 6 місяців після закінчення лікування.
Синдром лізису пухлини.
З постмаркетингового досвіду відомо про випадки синдрому лізису пухлини, що пов’язаний із застосуванням фторурацилу (fluorouracil). Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з підвищеним ризиком розвитку синдрому лізису пухлини (наприклад, пацієнтами з нирковою недостатністю, гіперурикемією, високим пухлинним навантаженням, швидким прогресуванням захворювання). Слід розглянути проведення профілактичних заходів (наприклад, гідратація, корекція високого рівня сечової кислоти). Важлива інформація про допоміжні речовини.
Флуороурацил-Віста містить таку кількість натрію:
5 мл розчину містить 0,895 ммоль (або 20,24 мг) натрію;
10 мл розчину містить 1,79 ммоль (або 41,24 мг) натрію;
20 мл розчину містить 3,58 ммоль (або 82,30 мг) натрію.
Слід бути обережним при застосуванні лікарського засобу пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Адекватні і добре контрольовані дослідження за участю вагітних жінок не проводилися, однак повідомлялося про вади розвитку плода і викидні у жінок, які під час вагітності застосовували фторурацил. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності і використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування фторурацилом і протягом 6 місяців після закінчення лікування. Якщо Флуороурацил-Віста застосовується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під час прийому лікарського засобу, вона повинна бути проінформована про потенційну небезпеку для плода і необхідність генетичної консультації.
Період годування груддю.
Невідомо, чи проникає фторурацил у грудне молоко, тому, якщо жінки застосовують фторурацил, годування груддю має бути припинено.
Фертильність.
Чоловікам, які отримують фторурацил, рекомендується використовувати надійні засоби контрацепції під час терапії і протягом 6 місяців після її припинення. Питання щодо кріоконсервації сперми слід вирішити до початку лікування через ймовірність необоротного безпліддя внаслідок терапії фторурацилом.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Дослідження щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами не проводились. Фторурацил може спричиняти побічні ефекти, такі як нудота і блювання. Він може також чинити несприятливий вплив на нервову систему та зір, що може перешкоджати керуванню автотранспортом або роботі зі складним обладнанням.