Холоксан (іфосфамід) 1г фл порошок для розчину для ін'єкцій

діюча речовина: ifosfamide;

1 флакон містить іфосфаміду 500 мг або 1 г, або 2 г.

Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий порошок у флаконах для препаратів для ін’єкцій з прозорого безбарвного скла об’ємом 20 мл, 30 мл або 50 мл з гумовими пробками, коричневими захисними кришечками, коричневими алюмінієвими кільцями.

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки, аналоги азотистого іприту.

Код АТХ L01A A06.

Фармакодинаміка.

Іфосфамід — цитотоксична речовина з групи оксазафосфоринів. Хімічно він споріднений з азотистим іпритом і є синтетичним аналогом циклофосфаміду.

Іфосфамід неактивний in vitro і активується in vivo переважно у печінці завдяки мікросомальним ензимам, трансформуючись у 4-гідрокси-іфосфамід, що перебуває у рівновазі зі своїм таутомером альдоіфосфамідом. Альдоіфосфамід спонтанно деградує до акролеїну і алкілуючого метаболіту ізофосфаміду-лост. Акролеїн спричиняє уротоксичний ефект іфосфаміду. Альтернативним шляхом метаболізму є окиснення і деалкілування бічних ланцюгів хлоретилу.

Цитотоксичний ефект іфосфаміду є наслідком взаємодії між його алкілуючими метаболітами і ДНК. Переважна точка атаки — це фосфодіефірні містки ДНК. Результатом алкілування є розрив і зчеплення поперечних зв’язків ниток ДНК.

У клітинному циклі перенесення через фазу G2 сповільнюється. Цитотоксичний ефект не характерний для певної фази клітинного циклу, однак він характерний для клітинного циклу.

Не можна виключати перехресну резистентність, головним чином зі структурно спорідненими цитостатичними речовинами, такими як циклофосфамід, а також з іншими алкілуючими речовинами. З іншого боку, відомо, що пухлини, які можуть бути резистентними до циклофосфаміду чи рецидивувати після лікування циклофосфамідом, часто відповідають на лікування іфосфамідом.

Додаткова інформація щодо лікування раку шийки матки

У рандомізованому відкритому дослідженні FIGO порівнювали клінічні ефекти застосування комбінованої терапії цисплатином у дозі 50 мг/м2 кожні 3 тижні протягом 6 циклів у поєднанні з іфосфамідом в дозі 5 г/м2 (плюс месна 6 г/м2) кожні 3 тижні протягом 6 циклів і монотерапію цисплатином у дозі 50 мг/м2 кожні 3 тижні протягом 6 циклів у 151 жінки з раком шийки матки IV стадії. Дослідження FIGO продемонструвало статистично значимий вищий рівень відповіді (31,1 % проти 17,8 %, р = 0,004) і більш тривалий період виживання без прогресування (4,6 проти 3,2 місяця, р = 0,003) при застосуванні комбінованої терапії з іфосфамідом в порівнянні з такими при монотерапії цисплатином. Впливу на загальну виживаність у двох групах спостереження не було виявлено. Комбінована хіміотерапія з іфосфамідом була пов’язана з більшою токсичністю (лейкопенія, ниркова токсичність, периферична нейротоксичність і токсичний вплив на центральну нервову систему) порівняно з монотерапією цисплатином.

Додаткова інформація про лікування хвороби Ходжкіна

Частота чергової ремісії (після неефективності первинної терапії) на сьогодні не вивчена в рандомізованих дослідженнях. На підставі наявних відкритих досліджень ймовірність первинно прогресуючих випадків хвороби Ходжкіна становить приблизно 20 % і приблизно 30 % — раннього рецидиву після повної ремісії.

Діти

Саркома Юїнга

У рандомізованому контрольованому дослідженні 518 пацієнтів (87 % у віці до 17 років) із саркомою Юїнга, примітивною нейроектодермальною пухлиною кісток або примітивною саркомою кісток були рандомізовані до групи лікування іфосфамідом/етопозидом, що чергується зі стандартним лікуванням, або до групи лише стандартного лікування. У пацієнтів без метастазів на початковому етапі було статистично достовірне покращення показника 5-річної виживаності серед тих, хто отримував іфосфамід/етопозид (69 %), порівняно з пацієнтами, що отримували лише стандартне лікування (54 %). Загальна виживаність через 5 років становила 72 % у групі іфосфаміду/етопозиду у порівнянні з 61 % у групі стандартного лікування. Подібні токсичні реакції спостерігались в обох групах лікування. У пацієнтів з метастазами на початковому етапі не було відмінностей у показнику 5-річної виживаності без ускладнень або загальної 5-річної виживаності за групами лікування.

У рандомізованому порівняльному дослідженні іфосфаміду (схема VAIA) та циклофосфаміду (схема VACA) у 155 пацієнтів зі стандартним ризиком саркоми Юїнга (83 % у віці до 19 років) не було виявлено різниці в показниках виживаності без ускладнень або загальної виживаності. Менша токсичність була продемонстрована при застосуванні іфосфаміду.

Інші онкологічні захворювання у дітей

Іфосфамід широко вивчався в неконтрольованих проспективних дослідженнях за участю дітей. Застосовувались різні схеми дозування та схеми лікування в комбінації з іншими протипухлинними препаратами. Досліджувались такі онкологічні захворювання у дітей: рабдоміосаркома, саркома м’яких тканин без рабдоміосаркоми, герміногенна пухлина, остеосаркома, неходжкінська лімфома, лімфома Ходжкіна, гострий лімфобластний лейкоз, нейробластома, пухлина Вілмса та злоякісні пухлини ЦНС. Сприятливі часткові відповіді, повні відповіді та показники виживаності були задокументовані.

Лікар, який призначає лікування, повинен керуватися схемами хіміотерапії для конкретного типу пухлин при виборі конкретної дози, способу введення та графіків.

Зазвичай доза іфосфаміду при пухлині у дітей коливається від 0,8 до 3 г/м2/добу протягом 2–5 днів при загальній дозі 4–12 г/м2 для курсу хіміотерапії.

Фракційне введення іфосфаміду проводиться шляхом внутрішньовенної інфузії протягом періоду від 30 хвилин до 2 годин залежно від об’єму інфузії або рекомендацій протоколу.

При введенні іфосфаміду обов’язковою є уропротекція із застосуванням препарату месна у дозі, еквівалентній 80–120 % іфосфаміду. Рекомендується продовжити інфузію препарату месна до 12–48 годин після закінчення введення іфосфаміду. 20 % від всієї дози препарату месна слід початково ввести внутрішньовенно болюсно. Під час інфузії іфосфаміду та протягом 24–48 годин після закінчення його введення потрібна гіпергідратація на рівні щонайменше 3000 мл/м2.

При лікуванні іфосфамідом, особливо у разі тривалого лікування, необхідний достатній діурез і регулярний контроль функції нирок. Діти віком до 5 років можуть бути більш чутливими до ренальної токсичності, спричиненої іфосфамідом, ніж діти старшого віку або дорослі. Повідомлялося про серйозну нефротоксичність, що призводить до синдрому Фанконі. Про прогресивне ураження канальців, що спричиняє потенційно виснажливу гіпофосфатемію та рахіт, повідомлялось рідко, але його слід враховувати.

Дані рандомізованих контрольованих клінічних досліджень щодо дітей обмежені.

Фармакокінетика.

Існує лінійний зв’язок між концентрацією у плазмі крові і введеною дозою іфосфаміду. Зв’язування з білками плазми крові є низьким. Об’єм розподілу приблизно відповідає об’єму рідини всього організму. При внутрішньовенному введенні іфосфамід виявляється в органах і тканинах через декілька хвилин.

Іфосфамід може переходити гематоенцефалічний бар’єр у незміненому стані, стосовно активних метаболітів це питання на сьогодні не вивчене. Немає підтверджених даних щодо проходження іфосфаміду через плаценту чи його екскреції у грудне молоко. Через тератогенність іфосфаміду, підтверджену дослідженнями на тваринах, і його структурну подібність до циклофосфаміду слід очікувати, що іфосфамід також проходить через плаценту і екскретується у грудне молоко.

Період напіввиведення іфосфаміду та його 4-гідроксиметаболіту з плазми крові становить від 4 до 7 годин.

Іфосфамід і його метаболіти виводяться головним чином нирками. При введенні фракційної дози 1,6?2,4 г/м2 поверхні тіла/добу протягом трьох днів поспіль — 57 %, а при введенні високої одноразової дози 3,8?5 г/м2 поверхні тіла — 80 % введеної дози виводиться у формі метаболітів чи незміненого іфосфаміду протягом 72 годин. Кількість неметаболізованого іфосфаміду, що виводиться, досягає 15 % і 53 % відповідно.

Пухлини яєчок

У складі комбінованої хіміотерапії пацієнтів із поширеними пухлинами II?IV стадії згідно з класифікацією TNM (міжнародна класифікація злоякісних пухлин) (семіноми і несеміноми), що недостатньо реагували або взагалі не реагували на первинну хіміотерапію.

Цервікальна карцинома (карцинома шийки матки)

Паліативна комбінована хіміотерапія цисплатином/іфосфамідом (без додаткових комбінованих препаратів) карциноми шийки матки IV B стадії за класифікацією Міжнародної федерації акушерства і гінекології (FIGO) (якщо проведення радикального лікування хірургічним шляхом або радіаційної терапії неможливе), як альтернатива паліативної променевої терапії.

Рак молочної залози

Як паліативна терапія поширеного резистентного чи рецидивуючого раку молочної залози.

Недрібноклітинна бронхіальна карцинома

Як монотерапія або у складі комбінованої хіміотерапії пацієнтів із неоперабельними або метастатичними пухлинами.

Дрібноклітинна бронхіальна карцинома

У складі комбінованої хіміотерапії.

Саркома м’яких тканин (включаючи остеосаркому і рабдоміосаркому)

Як монотерапія або у складі комбінованої хіміотерапії рабдоміосаркоми або остеосаркоми при неефективності стандартного лікування. Як монотерапія або у складі комбінованої хіміотерапії інших сарком м’яких тканин при неефективності хірургічної і радіаційної терапії.

Саркома Юїнга

У складі комбінованої хіміотерапії при неефективності первинної цитостатичної терапії.

Неходжкінські лімфоми

У складі комбінованої хіміотерапії пацієнтів із високозлоякісними неходжкінськими лімфомами, що недостатньо реагували або взагалі не реагували на первинну терапію. У складі комбінованої терапії пацієнтів із рецидивуючими пухлинами.

Хвороба Ходжкіна

Для лікування пацієнтів з хворобою Ходжкіна, насамперед з прогресуючим перебігом або на початку рецидиву (тривалість повної ремісії менше одного року), після невдалого проведення первинної хіміотерапії або радіохіміотерапії в рамках встановлених режимів комбінованої хіміотерапії, таких як Протокол MINE.

Іфосфамід протипоказаний пацієнтам з:

• відомою гіперчутливістю до іфосфаміду або до будь-якого з його метаболітів;
• тяжкими порушеннями функції кісткового мозку (особливо пацієнтам, які попередньо проходили лікування цитотоксичними препаратами чи радіаційну терапію);
• запаленням сечового міхура (циститом);
• порушеннями функції нирок та/або обструкцією сечовивідних шляхів;
• гострими інфекціями.

Період лактації.

Плановане супутнє або послідовне застосування інших препаратів або методів лікування, які можуть збільшити ймовірність або тяжкість токсичних ефектів (внаслідок фармакодинамічних або фармакокінетичних взаємодій), вимагає ретельної індивідуальної оцінки очікуваної користі і ризиків.

Стан пацієнтів, які отримують такі комбінації, потрібно ретельно контролювати щодо появи ознак токсичності для забезпечення своєчасного втручання.

Стан пацієнтів, які отримують лікування іфосфамідом та препаратами, що знижують його активацію, слід контролювати щодо потенційного зниження терапевтичної ефективності та необхідності корекції дози препарату.

• Слід брати до уваги посилення мієлотоксичності внаслідок взаємодії з іншими цитостатичними препаратами чи радіаційної терапії, наприклад, з алопуринолом чи гідрохлоротіазидом.
• Внаслідок імуносупресивного ефекту іфосфаміду слід очікувати зниження відповіді на вакцини. У разі введення живих вакцин можуть розвинутися вакциноіндуковані інфекції.
• Похідні кумарину: про збільшення INR (міжнародного нормалізованого відношення) повідомлялося у пацієнтів, які отримують іфосфамід і варфарин. Одночасне введення іфосфаміду з варфарином може посилити антикоагулянтний ефект останнього і, таким чином, підвищити ризик крововиливу.
• Одночасне застосування нефротоксичних препаратів, таких як цисплатин, аміноглікозиди, ацикловір, карбоплатин чи амфотерицин B, може посилити нефротоксичний ефект іфосфаміду.
• Можливий кумулятивний вплив на ЦНС, якщо іфосфамід застосовують одночасно, наприклад, з протиблювотними засобами, нейролептиками, транквілізаторами, седативними засобами, наркотиками, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, трициклічними антидепресантами чи антигістамінними засобами. Зазначені вище препарати слід застосовувати з особливою обережністю у разі іфосфамідіндукованої енцефалопатії, а по можливості взагалі їх відмінити.
• Лікування іфосфамідом може посилити гіпоглікемічний ефект сульфонілсечовини.
• Інгібітори CYP 3A4: зниження активації і метаболізму іфосфаміду може впливати на ефективність лікування іфосфамідом. Інгібування CYP 3A4 може також призвести до підвищеного утворення метаболіту іфосфаміду, пов’язаного з розвитком ЦНС- і нефротоксичності. Інгібітори CYP 3A4 включають флуконазол, ітраконазол, кетоконазол, сорафеніб.
• Індуктори печінкових і позапечінкових мікросомальних ферментів людини (наприклад ферментів цитохрому P450). Необхідно взяти до уваги можливість підвищеного утворення метаболітів, відповідальних за розвиток цитотоксичності та інших видів токсичності (залежно від індукованих ферментів), у разі проведення попереднього або супутнього лікування такими препаратами, як карбамазепін, кортикостероїди, препарати звіробою, фенобарбітал, фенітоїн, рифампін.
• Потенціювання гематотоксичності та/або імуносупресії може бути результатом одночасного застосування з інгібіторами АПФ, оскільки вони можуть спричинити розвиток лейкопенії і агранулоцитозу; з карбоплатином, що може призвести до збільшення нефротоксичності; цисплатином — цисплатиніндукована втрата слуху може погіршитися під час супутньої терапії іфосфамідом; з наталізумабом.
• Підвищення кардіотоксичності може бути результатом спільної дії іфосфаміду і, наприклад, антрациклінів чи опромінення ділянки серця.
• Підвищення легеневої токсичності може бути результатом спільної дії іфосфаміду і, наприклад, аміодарону, G-CSF, GM-CSF (колонієстимулюючого фактора гранулоцитів, колонієстимулюючого фактора гранулоцитів і макрофагів).
• Підвищений ризик розвитку геморагічного циститу може бути результатом спільної дії іфосфаміду і, наприклад, бусульфану, опромінення сечового міхура.
• Підвищений терапевтичний ефект і токсичність у разі супутнього застосування хлорпромазину трийодтироніну або інгібіторів альдегіддегідрогенази, таких як дисульфірам (Антабус).
• Потенціювання м’язово-розслаблюючого впливу суксаметонію.
• Алкоголь: у деяких пацієнтів алкоголь може збільшити тяжкість іфосфамідіндукованої нудоти і блювання.
• Доцетаксел: про збільшення частоти випадків шлунково-кишкової токсичності повідомлялося, коли іфосфамід застосовувався до інфузії доцетакселу.
• Тамоксифен: одночасне застосування тамоксифену і хіміотерапії може збільшити ризик тромбоемболічних ускладнень.
• Іринотекан: зниження рівня активного метаболіту іринотекану.

Іфосфамід може посилити прояви шкірних реакцій під час променевої терапії.

Грейпфрути містять речовину, яка може зменшити активацію іфосфаміду і, отже, його ефективність. З цієї причини пацієнтам, які отримують лікування іфосфамідом, слід уникати споживання грейпфрутів або грейпфрутового соку.

В окремих пацієнтів фактори ризику розвитку токсичної дії іфосфаміду та її наслідків, описані в цьому та в інших розділах, можуть прирівнюватися до протипоказань. У таких ситуаціях необхідна індивідуальна оцінка ризику та очікуваних переваг від застосування препарату. У разі розвитку небажаних реакцій, залежно від їх тяжкості, може виникнути необхідність у зміні дозування або припиненні лікування.

Мієлосупресія, імуносупресія, інфекції

Лікування іфосфамідом може спричинити мієлосупресію і значне пригнічення імунних реакцій, що може призвести до розвитку тяжких інфекційних захворювань, включаючи пневмонії, а також інших бактеріальних грибкових, вірусних, паразитарних інфекцій, сепсису та септичного шоку. Надходили повідомлення про летальні наслідки, пов’язані з розвитком мієлосупресії в результаті застосування іфосфаміду.

Мієлосупресія, індукована застосуванням іфосфаміду, може призводити до розвитку лейкопенії, нейтропенії, тромбоцитопенії (пов’язаної з підвищеним ризиком розвитку кровотеч) та анемії.

Застосування іфосфаміду, як правило, супроводжується подальшим зниженням кількості лейкоцитів. Максимальне зниження кількості лейкоцитів зазвичай настає приблизно на другому тижні застосування препарату. Потім кількість лейкоцитів знову підвищується.

Розвитку тяжкої мієлосупресії особливо слід очікувати у пацієнтів, які попередньо отримали лікування та/або отримують супутню хіміотерапію/гематотоксичні препарати, та/або променеву терапію. Одночасне застосування інших імунодепресантів може збільшити тяжкість імуносупресії, спричиненої іфосфамідом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)

Ризик розвитку мієлосупресії залежить від дози препарату і збільшується у разі застосування однієї високої дози порівняно з таким при фракційному введенні препарату.

Ризик розвитку мієлосупресії збільшується у пацієнтів з цукровим діабетом або зі зниженою функцією нирок.

Можлива реактивація латентних інфекцій. У пацієнтів, які отримували лікування іфосфамідом, повідомлялося про реактивацію різних вірусних інфекцій.

У деяких випадках нейтропенії може бути доцільним (на розсуд лікаря, який призначає лікування) проведення антимікробної профілактики.

У разі розвитку нейтропенічної лихоманки потрібно призначати антибіотики та/або протигрибкові препарати.

Рекомендується проведення ретельного моніторингу гематологічних показників. Кількість лейкоцитів, тромбоцитів і рівні гемоглобіну потрібно визначати перед кожним застосуванням препарату та через певні проміжки часу після застосування препарату.

Іфосфамід слід застосовувати з обережністю абсолютно усім пацієнтам з тяжкими порушеннями функції кісткового мозку, імуносупресією тяжкого ступеня і при наявності інфекції.

Енцефалопатія та токсичний вплив на центральну нервову систему

Застосування іфосфаміду може стати причиною енцефалопатії та призвести до розвитку інших нейротоксичних ефектів.

Індукований іфосфамідом токсичний вплив на ЦНС може проявитися впродовж періоду від декількох годин до декількох днів після першого введення препарату і в більшості випадків зникає протягом 48?72 годин після припинення застосування іфосфаміду. Симптоми можуть зберігатися протягом більш тривалого часу. Іноді одужання було неповним. Надходили повідомлення про летальні наслідки, пов’язані з токсичним впливом препарату на ЦНС. У разі розвитку токсичного впливу на ЦНС застосування іфосфаміду слід припинити.

Прояви токсичної дії на ЦНС, про які повідомлялося під час лікування іфосфамідом, включають сплутаність свідомості, сонливість, кому, галюцинації, нечіткість зору, психотичну поведінку, екстрапірамідні симптоми, нетримання сечі, судоми.

Токсичний вплив на ЦНС вочевидь має дозозалежний характер. Фактори ризику розвитку асоційованої з іфосфамідом енцефалопатії включають гіпоальбумінемію, порушення ниркової функції, поганий функціональний статус, захворювання органів малого таза (наприклад наявність пухлини в нижній ділянці живота, об’ємне захворювання черевної порожнини) та попередню або супутню нефротоксичну терапію, включаючи цисплатин. Через наявність потенціалу щодо розвитку додаткових ефектів лікарські засоби, (такі як протиблювотні, седативні, наркотичні або антигістамінні препарати), або речовини (такі як алкоголь), що діють на ЦНС, слід застосовувати з особливою обережністю або, якщо це необхідно, їх застосування потрібно припинити у разі розвитку енцефалопатії, індукованої застосуванням іфосфаміду.

За станом пацієнтів, які отримують іфосфамід, слід ретельно спостерігати щодо виникнення симптомів енцефалопатії, особливо тих, хто має підвищений ризик розвитку енцефалопатії.

Можливе застосування метиленового синього для лікування та профілактики енцефалопатій, пов’язаних із застосуванням іфосфаміду, однак ця терапія не вивчена у клінічних дослідженнях.

Зареєстровані випадки рецидиву токсичного впливу препарату на ЦНС після декількох звичайних курсів лікування.

Кардіотоксичність, застосування препарату пацієнтам із серцевими захворюваннями

Прояви кардіотоксичності, про які повідомлялося при лікуванні іфосфамідом, включають надшлуночкову або шлуночкову аритмії, у тому числі передсердну/надшлуночкову тахікардію, фібриляцію передсердь, шлуночкову тахікардію без пульсу; зниження вольтажу QRS-сегмента і зміни ST-сегмента або Т-хвилі; токсичну кардіоміопатію, що призводить до розвитку серцевої недостатності із застоєм і артеріальною гіпотензією; ексудативний перикардит, фібринозний перикардит і епікардіальний фіброз.

Надходили повідомлення про розвиток пов’язаної із застосуванням іфосфаміду кардіотоксичності з летальним наслідком.

Ризик розвитку кардіотоксичних ефектів залежить від дози препарату. Він підвищений у пацієнтів, які отримували попереднє або супутнє лікування іншими кардіотоксичними препаратами або променеву терапію в ділянку серця, і, можливо, у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Особливу обережність слід проявляти при застосуванні іфосфаміду пацієнтам із факторами ризику розвитку кардіотоксичності і пацієнтам з існуючими раніше хворобами серця.

Ниркова і уротеліальна токсичність

Іфосфамід чинить нефротоксичну і уротоксичну дію.

Клубочкову і тубулярну функції нирок потрібно оцінити і перевірити до початку терапії, а також під час і після лікування.

Осад сечі необхідно регулярно перевіряти на наявність еритроцитів та щодо інших ознак уро/нефротоксичності.

Рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу біохімічних показників сироватки крові та сечі, включаючи фосфор, калій, а також інших лабораторних показників, придатних для виявлення нефротоксичності та уротеліальної токсичності.

Потрібно застосовувати, як показано, відповідну замісну терапію.

Нефротоксичні ефекти

Випадки ниркового паренхіматозного і тубулярного некрозу були зареєстровані у пацієнтів, які отримували лікування іфосфамідом.

Випадки порушення функції нирок (клубочкової і тубулярної) після введення іфосфаміду є дуже частими. Прояви включають зниження швидкості клубочкової фільтрації та підвищення сироваткових рівнів креатиніну, протеїнурію, ензимурію, циліндрурію, аміноацидурію, фосфатурію і глюкозурію, а також нирковий тубулярний ацидоз. Повідомлялося також про випадки синдрому Фанконі, ниркового рахіту і уповільнення росту у дітей, а також про випадки остеомаляції у дорослих.

Дисфункція дистальних канальців порушує здатність нирок концентрувати сечу.

У разі застосування іфосфаміду повідомлялося про розвиток синдрому, що нагадує SIADH (синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону).

Під час лікування, а також впродовж місяців або навіть років після припинення лікування можуть стати очевидними канальцеві ураження.

Клубочкова або канальцева недостатність може минути з часом, залишитися стабільною або прогресувати протягом декількох місяців або років навіть після завершення лікування іфосфамідом. Були зареєстровані випадки гострого тубулярного некрозу, гострої ниркової недостатності, хронічної ниркової недостатності, яка була вторинною стосовно лі