Фармакодинаміка.
Ленватиніб є інгібітором мультикінази, який продемонстрував головним чином антиангіогенні властивості in vitro та in vivo, а також пряме пригнічення росту пухлини в моделях in vitro.
Механізм дії
Ленватиніб є інгібітором рецепторної тирозинкінази (RTK), який вибірково інгібує кіназну активність рецепторів васкулярного ендотеліального фактора росту (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) і VEGFR3 (FLT4), на додаток до інших RTK, пов’язаних з проангіогенними та онкогенними шляхами, включаючи рецептори фактора росту фібробластів (FGF) FGFR1, 2, 3 і 4, рецептор тромбоцитарного фактора росту (PDGF) PDGFR?, KIT і RET.
Крім того, ленватиніб мав селективну пряму антипроліферативну активність у гепатоцелюлярних клітинних лініях, залежну від активованої передачі сигналу FGFR, що пояснюється пригніченням передачі сигналу FGFR ленватинібом.
У моделях сингенних мишачих пухлин ленватиніб зменшував кількість макрофагів, пов’язаних із пухлиною, збільшував активацію цитотоксичних Т-клітин і демонстрував більшу протипухлинну активність у поєднанні з моноклональним антитілом анти-PD-1 порівняно з будь-яким окремим лікарським засобом.
Незважаючи на те, що ленватиніб безпосередньо не досліджували, його механізм дії (MOA) при гіпертензії постулюється як опосередкований інгібуванням VEGFR2 в ендотеліальних клітинах судин. Подібним чином, хоча й не досліджували безпосередньо, MOA для протеїнурії постулюється як опосередковане зниженням регуляції VEGFR1 і VEGFR2 у подоцитах клубочка кровоносних капілярів.
Механізм дії при гіпотиреозі до кінця не вивчений.
У дослідженнях токсичності повторних доз (до 39 тижнів) ленватиніб спричиняв токсикологічні зміни в різних органах і тканинах, пов’язані з очікуваними фармакологічними ефектами ленватинібу, включаючи гломерулопатію, гіпоцелюлярність яєчок, фолікулярну атрезію яєчників, шлунково-кишкові зміни, зміни кісток, зміни ураження надниркових залоз (у щурів і собак) і артеріальних (артеріальний фібриноїдний некроз, медіальна дегенерація або кровотеча) у щурів, собак і циномолгусів. Підвищені рівні трансаміназ, пов’язані з ознаками гепатотоксичності, також спостерігалися у щурів, собак і мавп. Зворотність токсикологічних змін спостерігалася в кінці 4-тижневого періоду одужання у всіх досліджених видів тварин.
Клінічна ефективність
У дослідженні SELECT у пацієнтів з диференційованою карциномою щитовидної залози, резистентною до радіоактивного йоду, ленватиніб суттєво збільшив виживання без прогресування порівняно з плацебо. Ленватиніб продемонстрував медіану виживання без прогресування 18,3 місяця проти 3,6 місяця для плацебо (коефіцієнт ризику [RI] 0,21; 99 % довірчий інтервал, 0,14-0,31.
У рандомізованому дослідженні REFLECT III фази пацієнти з нерезектабельною гепатоцелюлярною карциномою були рандомізовані для отримання ленватинібу або сорафенібу як лікування першої лінії. Дослідження було розроблено, щоб продемонструвати не меншу ефективність або перевагу ленватинібу; попередньо визначена межа групи не меншої 63 ефективності була досягнута з медіаною загального виживання 13,6 місяців у групі з ленватинібом порівняно з 12,3 місяцями для сорафенібу (HR, 0,92; 95 % CI, 0,79–1,06).
В дослідженні Study 309 пацієнтки з ендометріальною карциномою були рандомізовані в групу пембролізумабу 200 мг 1 раз на 21 день у комбінації з ленватинібом 20 мг 1 раз на добу щодня безперервно тривало або в групу хіміотерапії на вибір лікуючого лікаря (доксорубіцин 60 мг/м2 або паклітаксел 60 мг/м2 за відповідною схемою). За результатами дослідження медіана виживання без прогресування становила 7,2 місяця у групі пембролізумабу/ленватинібу порівняно з 3,8 місяця у групі стандартної хіміотерапії (ОР 0,56; 95 % ДІ 0,47-0,66; p<0,0001), а медіана загального виживання – 18,3 та 11,4 місяця відповідно (ОР 0,62; 95 % ДІ 0,51-0,75; p<0,0001). На тлі застосування досліджуваної комбінації препаратів було зафіксовано зниження відносного ризику летального наслідку пацієнток на 38 % порівняно зі стандартною терапією. У підгрупі pMMR/MSS пацієнток (тобто без мікросателітної нестабільності) медіана виживання без прогресування становила 6,6 місяця у групі пембролізумабу/ленватинібу порівняно з 3,8 місяця у групі хіміотерапії (ОР 0,60; 95 % ДІ 0,50-0,72; p<0,0001), а медіана загального виживання – 17,4 та 12,0 місяця відповідно (ВР 0,68; 95 % ДІ 0,56-0,84; p=0,0001).
Фармакокінетика.
Фармакокінетичні параметри ленватинібу вивчали у здорових дорослих добровольців, дорослих пацієнтів із порушенням функції печінки, нирок та солідними пухлинами.
Всмоктування
Ленватиніб швидко всмоктується після перорального прийому, причому tmax зазвичай спостерігається від 1 до 4 годин після прийому дози. Їжа не впливає на ступінь абсорбції, але сповільнює її швидкість. При введенні з їжею здоровим особам максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 2 години. Абсолютна біодоступність у людей не визначена; однак дані дослідження балансу маси показують, що він становить близько 85 %. Ленватиніб продемонстрував хорошу біодоступність при пероральному прийомі у собак (70,4 %) і мавп (78,4 %).
Розподіл
In vitro зв’язування ленватинібу з білками плазми крові людини є високим і коливається від 98 % до 99 % (0,3–30 мкг/мл, мезилат). Це зв’язування було в основному з альбуміном з незначним зв’язуванням з ?1-кислим глікопротеїном і ?-глобуліном.
In vitro співвідношення концентрації ленватинібу в крові та плазмі коливалося від 0,589 до 0,608 (0,1–10 мкг/мл, мезилат).
Ленватиніб є субстратом для P-gp і BCRP. Ленватиніб не є субстратом для OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K або насоса для експорту жовчних солей (BSEP).
У пацієнтів середній гіпотетичний об’єм розподілу (Vz/F) першої дози коливався від 50,5 л до 92 л і був загалом постійним у групах доз від 3,2 мг до 32 мг.
Аналогічний середній гіпотетичний об’єм розподілу в рівноважному стані (Vz/Fss) також був загалом постійним і коливався від 43,2 л до 121 л.
Біотрансформація
In vitro було продемонстровано, що цитохром P450 3A4 є переважною (> 80 %) ізоформою, яка бере участь в опосередкованому P450 метаболізмі ленватинібу. Проте дані in vivo показали, що шляхи, не опосередковані P450, сприяли значному відношенню до загального метаболізму ленватинібу. Отже, in vivo індуктори та інгібітори CYP 3A4 мали мінімальний вплив на експозицію ленватинібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
У мікросомах печінки людини деметильована форма ленватинібу (М2) була ідентифікована як основний метаболіт. M2’ і M3’, основні метаболіти у фекаліях людини, утворювалися з M2 та ленватинібу відповідно під дією альдегідоксидази.
У зразках плазми крові, зібраних протягом 24 годин після введення, ленватиніб становив 97 % радіоактивності на радіохроматограмах плазми, тоді як на метаболіт М2 припадало ще 2,5 %. Виходячи з AUC(0 – inf), ленватиніб становив 60 % і 64 % загальної радіоактивності у плазмі та крові відповідно.
Дані дослідження балансу маси/виведення у людини вказують на те, що ленватиніб інтенсивно метаболізується в організмі людини. Основні метаболічні шляхи в людини були визначені як окислення альдегідоксидазою, деметилювання через CYP3A4, кон’югація глутатіону з елімінацією O-арильної групи (хлорфенільний фрагмент) і комбінації цих шляхів з наступними біотрансформаціями (наприклад, глюкуронідація, гідроліз глутатіонового фрагмента, деградація цистеїнового фрагмента та внутрішньомолекулярна перебудова кон’югатів цистеїнілгліцину та цистеїну з подальшою димеризацією). Ці метаболічні шляхи in vivo узгоджуються з даними, наданими в дослідженнях in vitro з використанням біоматеріалів людини.
Дослідження транспортера in vitro
Для наступних транспортерів, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 і BSEP, клінічно значуще інгібування було виключено на основі граничного значення IC50> 50 ? Cmax,незв’язаний.
Ленватиніб продемонстрував відсутність інгібіторної активності або мінімальну інгібіторну активність щодо опосередкованої P-глікопротеїном (P-gp) та білка резистентності до раку молочної залози (BCRP) транспортної активності. Подібним чином також не спостерігалося індукції експресії мРНК P-gp.
Ленватиніб продемонстрував відсутність інгібіторної активності або мінімальну інгібіторну активність щодо OATP1B3 і MATE2-K. Ленватиніб слабко інгібує MATE1. У цитозолі клітин печінки людини ленватиніб не пригнічував активність альдегідоксидази.
Виведення
Концентрації у плазмі крові знижуються біекспоненціально після Cmax. Середній термінальний експоненціальний період напіввиведення ленватинібу становить приблизно 28 годин.
Після введення радіоактивно міченого ленватинібу 6 пацієнтам із солідними пухлинами приблизно дві третини та одна чверть радіоактивної мітки виводилися з фекаліями та сечею відповідно. Метаболіт МЗ був переважаючим аналітом в екскрементах (~17 % дози), за ним йшли М2’ (~11 % дози) і М2 (~4,4 дози).
Лінійність/нелінійність
Пропорційність та акумуляція дози
У пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували одноразову або багаторазову дозу ленватинібу один раз на добу, експозиція ленватинібу (Cmax і AUC) зростала прямо пропорційно введеній одноразовій дозі в діапазоні від 3,2 мг до 32 мг на добу.
Ленватиніб демонструє мінімальну акумуляцію в рівноважному стані. У цьому діапазоні середній індекс акумуляції (Rac) коливався від 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг). Rac у пацієнтів із ГЦК із легким та помірним ураженням печінки був подібним до показника, зареєстрованого для інших солідних пухлин.
Особливі популяції
Порушення функції печінки
Фармакокінетику ленватинібу після одноразової дози 10 мг оцінювали у 6 пацієнтів із легким та помірним порушенням функції печінки (Чайлда-П’ю класу А та В відповідно). Дозу 5 мг оцінювали у 6 пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (Чайлда-П’ю класу C). Вісім здорових, демографічно відповідних пацієнтів виступали контрольною групою та отримували дозу 10 мг. Експозиція ленватинібу, на основі даних AUC0-t та AUC0-inf з поправкою на дозу, становила 119 %, 107 % та 180 % від норми для пацієнтів із легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки відповідно. Було встановлено, що зв’язування з білками плазми крові у пацієнтів із порушеннями печінки було подібним до зв’язування у відповідних здорових пацієнтів, і не спостерігалося жодної залежності від концентрації. Рекомендації щодо дозування див. у розділі «Спосіб застосування та дозування».
Немає достатніх даних для пацієнтів із ГЦК за шкалою Чайлда-П’ю класу В (помірна печінкова недостатність, 3 пацієнти отримували лікування ленватинібом у базовому дослідженні), а дані щодо пацієнтів із ГЦК за шкалою Чайлда-П’ю класу C (тяжке порушення функції печінки) відсутні. Ленватиніб в основному виводиться через печінку, і експозиція може бути збільшена в цих групах пацієнтів.
Середній період напіввиведення був порівнянним у суб’єктів із легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки, а також у пацієнтів із нормальною функцією печінки та становив від 26 годин до 31 години. Відсоток дози ленватинібу, що виділяється із сечею, був низьким у всіх когортах (< 2,16 % у когортах лікування).
Порушення функції нирок
Фармакокінетику ленватинібу після одноразової дози 24 мг оцінювали у 6 пацієнтів із легким, помірним та тяжким порушенням функції нирок та порівнювали з 8 здоровими пацієнтами, схожими за демографічною ознакою. Пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності не досліджувалися.
Експозиція ленватинібу, на основі даних AUC0-inf, становила 101 %, 90 % і 122 % від норми для із легким, помірним та тяжким порушенням функції нирок відповідно. Було встановлено, що зв’язування з білками плазми крові у пацієнтів із порушенням функції нирок було подібним до зв’язування у відповідних здорових пацієнтів і не спостерігалося залежності від концентрації ленватинібу.
Рекомендації щодо дозування див. у розділі «Спосіб застосування та дозування».
Вік, стать, маса тіла, раса
На підставі популяційного фармакокінетичного аналізу пацієнтів, які отримували до 24 мг ленватинібу один раз на добу, вік, стать, маса тіла та раса (японці порівняно з іншими, європеоїдна раса порівняно з іншими) не мали клінічно значущого впливу на виведення ленватинібу (див. розділ «Спосіб застосування та дозування»).
Діти
На основі аналізу популяційної фармакокінетики з урахуванням об’єднаних даних 1100 дітей, підлітків і дорослих пацієнтів, які включали дані 3 дітей віком від 2 до < 3 років, 28 дітей віком від ? 3 до < 6 років і 89 дітей віком від 6 до ? 12 років у рамках педіатричної програми застосування ленватинібу, кліренс ленватинібу при пероральному прийомі (CL/F) залежав від маси тіла, а не від віку пацієнтів. Прогнозовані рівні експозиції з точки зору площі під кривою в рівноважному стані (AUCss) у дітей, які отримували 14 мг/м2, були порівнянними з такими у дорослих пацієнтів, котрі отримували фіксовану дозу ленватинібу 24 мг. У цих дослідженнях не було виявлено явних відмінностей у фармакокінетиці діючої речовини ленватинібу у дітей (2-12 років), підлітків і молодих дорослих пацієнтів із досліджуваними типами пухлин, але дані щодо дітей є відносно обмеженими, щоб мати змогу зробити певні висновки (див. розділ «Спосіб застосування та дозування»).