Описание Посідедн (етопозід) фл 100 мг/5 мл
Склад
діюча речовина: етопозид;
1 мл розчину містить:
допоміжні речовини: кислота лимонна безводна, спирт бензиловий, макрогол 300, полісорбат 80, етанол 96 %.
Лікарська форма
Концентрат для розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості:
прозорий світло-жовтий розчин.
Фармакотерапевтична група
Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природного походження. Похідні подофілотоксину. Код АТХ L01C B01.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Етопозид є напівсинтетичним похідним подофілотоксину. Він чинить виражену цитотоксичну дію, яка значною мірою залежить від доз і схеми лікування. Етопозид впливає на функцію топоізомерази II (ферменту, що розрізає ДНК) і інгібує синтез ДНК у термінальній фазі. В результаті утворюються однониткові і двониткові розриви у ДНК. Цитотоксична дія залежить від концентрації і тривалості експозиції етопозиду. Препарат блокує мітоз, спричиняючи загибель клітин у S-фазі і ранній G2-фазі клітинного циклу. На відміну від інших відомих подофілотоксинів, він не спричиняє накопичення клітин на стадії метафази. Етопозиду фосфат метаболизується in vivo у етопозид шляхом дефосфорилювання. Механізм дії етопозиду фосфату вважається таким же, як і у етопозиду.
Фармакокінетика.
Всмоктування. Після проведення внутрішньовенної інфузії значення Cmax і AUC демонстрували виражену інтра- та інтерсуб’єктну варіабельність.
Розподіл. Середній об’єм розподілу в рівноважному стані становить 18–29 літрів. Етопозид незначною мірою проникає у спинномозкову рідину. В умовах in vitro етопозид має високий ступінь зв’язування з білками плазми людини (97 %).
У хворих на рак вільний етопозид значною мірою корелює з білірубіном.
Біотрансформація. Метаболіт гідроксикислоти [4'-диметил-епіподофілінова кислота-9-(4,6-O-етиліден-?-D- глюкопіранозид)] утворюється шляхом розкриття лактонного кільця, і його виявляють у сечі дорослих і дітей. Він також присутній у плазмі людини, ймовірно у формі трансізомера. Глюкуронідні та/або сульфатні кон’югати етопозиду також виділяєються у сечу людини. Крім того, відповідний катехол утворюється при O-деметилюванні диметоксифенольного кільця ізоферментом CYP450 3A4.
Виведення. Фармакокінетика етопозиду при внутрішньовенному введенні відповідає біекспоненційній двокамерній моделі. Період напіврозподілу в першій фазі становить приблизно 1,5 години, а період напіввиведення в термінальній фазі – від 4 до 11 годин. Етопозид відносно погано проникає у цереброспінальну рідину. Приблизно 45 % дози виводиться із сечею, дві третини від цієї кількості екскретується протягом 72 годин у вигляді незміненої вихідної сполуки.
Лінійність/нелінійність. Загальний кліренс і кінцевий період напіввиведення не залежать від дози у діапазоні 100–600 мг/м2. У тому ж діапазоні доз площа під кривою залежності концентрації лікарського засобу в плазмі від часу (AUC) і максимальна концентрація лікарського засобу в плазмі (Cmax) лінійно зростають зі збільшенням дози.
Порушення функції нирок
У пацієнтів з порушенням функції нирок спостерігався знижений загальний кліренс, підвищений показник AUC і підвищений об’єм розподілу в рівноважному стані (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Порушення функції печінки. У пацієнтів з порушеннями функції печінки загальний кліренс етопозиду не знижений.
Пацієнти похилого віку. Незважаючи на те, що невеликі відмінності у фармакокінетичних параметрах спостерігалися між пацієнтами віком ? 65 років і пацієнтами віком > 65 років, ці відмінності не вважаються клінічно значущими.
Діти й підлітки. У дітей близько 55 % дози етопозиду у незміненому вигляді виводиться з сечею протягом 24 годин. Середній показник ниркового кліренсу етопозиду становить 7–10 мл/хв/м2 або близько 35 % загального кліренсу в діапазоні доз 80–600 мг/м2. Тому етопозид виводиться за допомогою ниркових і нениркових процесів, тобто шляхом метаболізації та виведення з жовчю. Вплив захворювання нирок на кліренс етопозиду у плазмі крові дітей невідомий. У дітей підвищені показники рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) пов’язуються зі зниженим загальним кліренсом лікарського засобу. Попереднє застосування цисплатину також може призвести до зниження загального кліренсу у дітей.
У дітей існує обернена залежність між рівнями альбуміну в плазмі крові та нирковим кліренсом етопозиду.
Стать. Незважаючи на те, що незначні відмінності у фармакокінечтиних параметрах спостерігаються залежно від статі, такі відмінності не вважаються клінічно значущими.
Показання
- Рак яєчка. Етопозид показаний до застосування в комбінації з іншими схваленими хіміотерапевтичними засобами для лікування первинного, рецидивного або рефрактерного раку яєчок у дорослих.
- Дрібноклітинний рак легенів. Етопозид показаний до застосування в комбінації з іншими схваленими хіміотерапевтичними засобами для лікування дрібноклітинного раку легенів у дорослих.
- Хвороба Ходжкіна (лімфогранулематоз). Етопозид показаний до застосування в комбінації з іншими схваленими хіміотерапевтичними засобами для лікування лімфоми Ходжкіна у дорослих та дітей.
- Неходжкінська лімфома. Етопозид показаний до застосування в комбінації з іншими схваленими хіміотерапевтичними засобами для лікування неходжкінської лімфоми у дорослих та дітей.
- Гостра мієлоїдна лейкемія. Етопозид показаний до застосування в комбінації з іншими схваленими хіміотерапевтичними засобами для лікування гострого мієлоїдного лейкозу у дорослих та дітей.
- Злоякісна гестаційна трофобластична хвороба. Етопозид в комбінації з іншими схваленими хіміотерапевтичними засобами показаний для терапії першої та другої лінії гестаційної трофобластичної неоплазії у дорослих.
- Рак яєчників. Етопозид показаний в комбінації з іншими схваленими хіміотерапевтичними засобами для лікування раку яєчників неепітеліальної природи у дорослих.
- Платинорезистентний епітеліальний рак яєчників. Етопозид показаний для лікування платинорезистентного епітеліального раку яєчників у дорослих.
Протипоказання Етопозиду Ебеве
- Підвищена чутливість до етопозиду або до інших компонентів лікарського засобу.
- Вагітність, період годування груддю.
- Застосування вакцини від жовтої лихоманки або інших живих вакцин у період лікування препаратом для пацієнтів із імуносупресією.
Особливі заходи безпеки.
При роботі з препаратом необхідно дотримуватися загальних правил безпеки при поводженні з цитотоксичними речовинами.
Готувати розчини для інфузій слід у ізольованому боксі або витяжній шафі для роботи з цитостатичними препаратами. При цьому необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами і шапочками або комбінезонами). Необхідно вживати заходів для запобігання попаданню розчинів етопозиду на шкіру і слизові оболонки. Якщо препарат все ж потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку негайно промивають великою кількістю води з милом.
Вагітному медичному персоналу не можна працювати з препаратом.
Невикористані залишки препарату, а також усі інструменти та матеріали, які використовувалися при приготуванні розчинів для інфузій та їх введенні, слід знищувати згідно з затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Етопозид може потенціювати цитотоксичну і мієлосупресивну дію інших препаратів (зокрема циклоспорину). При супутній терапії високими дозами циклоспорину, коли його концентрація у сироватці крові перевищує 2000 нг/мл, спостерігається підвищення експозиції етопозиду (AUC) на 80 % і зниження його загального кліренсу на 38 % порівняно з монотерапією етопозидом. Дозу етопозиду при паралельному застосуванні інфузій циклоспорину у високих дозах необхідно зменшити.
Супутня променева терапія або хіміотерапія препаратами з мієлосупресивною дією може посилювати пригнічення функції кісткового мозку, спричинене етопозидом.
Фенілбутазон, натрію саліцилат і саліцилова кислота можуть зменшувати зв’язування етопозиду з білками плазми крові.
Експериментально було встановлено наявність перехресної резистентності між антрациклінами і етопозидом.
Інформація щодо застосування етопозиду у поєднанні з препаратами, які інгібують активність фосфатази (наприклад, з левамізолу гідрохлоридом), відсутня.
Комбінована терапія з цисплатином пов’язана зі зменшенням загального кліренсу етопозиду. Застосування разом з фенітоїном, навпаки, пов’язане зі збільшенням загального кліренсу етопозиду та зменшенням його ефективності. Застосування інших протиепілептичних препаратів, що індукують ферменти, може бути пов’язане з підвищеним кліренсом та зниженою ефективністю етопозиду.
Етопозид може потенціювати дію пероральних антикоагулянтів.
Супутня терапія варфарином може викликати збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Рекомендується ретельне відстеження протромбінового часу.
Вакцинація живими вакцинами пацієнтів з ослабленим імунітетом після хіміотерапії може спричинити розвиток тяжких і летальних інфекцій.
Одночасне застосування етопозиду з протиепілептичними лікарськими засобами може призводити до зниження контролю за нападами через фармакокінетичну взаємодію препаратів.
Застосування вакцини для профілактики жовтої лихоманки пов’язане з підвищеним ризиком виникнення летальної системної вакцинальної хвороби. Живі вакцини протипоказані пацієнтам зі зниженим імунітетом.
Потенційно сприятливі взаємодії.
При застосуванні етопозиду у поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами (зокрема метотрексатом і цисплатином) спостерігається синергічний терапевтичний ефект.
Повідомлялося про окремі випадки гострого лейкозу з передлейкозною фазою або без неї у пацієнтів, які лікувалися етопозидом у комбінації з іншими протипухлинними засобами, такими як блеоміцин, цисплатин, іфосфамід, метотрексат.
Особливості застосування препарату
Концентрат для розчину для інфузій Етопозид «Ебеве» не можна вводити нерозведеним. Етопозид не можна вводити внутрішньоартеріально або внутрішньопорожнинно (у плевральну, черевну або інші порожнини).
Можна вводити лише прозорі розчини для інфузій, які практично не містять механічних включень. Якщо помічено зміну кольору або наявність часточок, то готовий до використання розчин слід викинути.
Лікування етопозидом здійснюють під наглядом лікаря-онколога.
У всіх випадках, коли застосування етопозиду обране для хіміотерапії, лікар має оцінити потребу та користь від препарату порівняно із ризиком небажаних реакцій. Більшість таких реакцій піддаються корекції, якщо їх виявити вчасно. Якщо виникають тяжкі реакції, потрібно зменшити дозу препарату або припинити його застосування, а також вжити коригуючих заходів відповідно до клінічної оцінки лікаря. Повторне призначення препарату слід проводити обережно та з належною оцінкою подальшої потреби в терапії етопозидом, а також з урахуванням можливого повторного виникнення токсичності.
Якщо до терапії етопозидом проводили променеву та/або хіміотерапію, лікування етопозидом не можна розпочинати до відновлення нормальної функції кісткового мозку.
Під час застосування можуть виникати реакції в місці ін’єкції. Коли етопозид застосовують внутрішньовенно, слід бути обережними, щоб уникнути екстравазації. Рекомендується уважно спостерігати за місцем введення щодо можливої інфільтрації під час застосування препарату. Наразі невідоме специфічне лікування реакцій екстравазації.
Етопозид не рекомендується застосовувати пацієнтам з кількістю нейтрофілів < 1 500/мм3 (1,5 ? 109/л) або з кількістю тромбоцитів < 100000/мм3 (100 ? 109/л), якщо це зниження не зумовлене злоякісним утворенням.
Модифікація дозування після початкової дози має бути проведена, якщо кількість нейтрофілів є меншою за 500/мм3 (0,5 ? 109/л) впродовж 5 та більше днів або зниження пов’язане з лихоманкою або інфекцією, якщо кількість тромбоцитів є меншою за 25000/мм3 (25 ? 109/л), якщо виникають інші ознаки токсичності ступенів тяжкості 3 або 4, а також якщо швидкість ниркового кліренсу є меншою за 50 мл/хв.
Розвиток гострої лейкемії, що може супроводжуватися мієлодиспластичним синдромом, був зареєстрований у пацієнтів, що проходили хіміотерапію із застосуванням препаратів, що містять етопозид.
Може виникнути тяжка мієлосупресія з подальшим розвитком інфекцій або виникненням кровотеч. Були зареєстровані випадки розвитку мієлосупресії із летальним наслідком після введення етопозиду. Пацієнтів, які проходять терапію етопозидом, необхідно регулярно та ретельно перевіряти на наявність мієлосупресії як під час, так і після терапії. На початку терапії та перед введенням кожної наступної дози етопозиду слід визначати такі гематологічні параметри: число тромбоцитів, гемоглобін, число лейкоцитів та лейкоцитарну формулу.
Необхідно контролювати кількість формених елементів у периферичній крові і проводити функціональні печінкові тести. При зниженні кількості лейкоцитів до рівня менше 2000/мм3, а тромбоцитів – менше 50000/мм3 (50 ? 109/л) лікування необхідно призупиняти до нормалізації гематологічних показників (кількості лейкоцитів > 4000/мм3 (4 ? 109/л), тромбоцитів – > 100000/мм3 (100 ? 109/л). Час, необхідний для відновлення функції кісткового мозку, залежить від того, застосовують етопозид як монотерапію чи у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами. Зазвичай гематологічні показники нормалізуються протягом 21 дня.
У поодиноких випадках у пацієнтів, які лікувалися етопозидом у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами, може розвинутися гострий лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї). Ризик розвитку вторинного гострого нелімфобластного лейкозу зростає при кумулятивній дозі етопозиду > 2000 мг/м2 поверхні тіла.
Кумулятивний ризик або фактори, що сприяють розвитку вторинної лейкемії, наразі невідомі. Роль обох схем лікування та накопичення етопозиду були зазначені, але не описані чітко.
У деяких випадках вторинної лейкемії у пацієнтів, що проходили терапію епіподо-філотоксинами, спостерігалася аномалія хромосоми 11q23. Ця аномалія також спостерігалася у пацієнтів із вторинною лейкемією після хіміотерапії із застосуванням схем лікування, що не включали епіподофілотоксинів, та із лейкемією, що розвивалася de novo. Іншим фактором, пов’язаним із вторинною лейкемією у пацієнтів, що проходили терапію епіподофілотоксинами, був короткий латентний період: медіанний час для розвитку лейкемії був приблизно 32 міс.
Бактеріальні інфекції необхідно вилікувати до початку терапії етопозидом.
Лікарі мають враховувати можливе виникнення анафілактичних реакцій на етопозид, симптомами яких є озноб, лихоманка, тахікардія, зупинка дихання та зниження тиску, які можуть призвести до летального результату. Лікування є симптоматичним. Необхідно відразу припинити інфузію препарату, ввести вазопресорні препарати, кортикостероїди, антигістаміни або плазмозамінники, за вибором лікаря.
Вводити етопозид слід лише шляхом повільних внутрішньовенних інфузій (зазвичай протягом 30–60 хв), оскільки гіпотензія є можливим побічним ефектом швидких внутрішньовенних ін’єкцій.
У деяких пацієнтів відзначаються нудота і блювання. Застосування антиеметиків дає змогу знизити інтенсивність цих побічних реакцій.
Етопозид слід з обережністю призначати пацієнтам із серцевими аритміями, інфарктом міокарда в анамнезі, порушеннями функції печінки або нирок, периферичною нейропатією, порушеннями сечовипускання, епілепсією або ураженнями головного мозку, запаленням слизової оболонки ротової порожнини, а також хворим, які раніше отримували променеву або хіміотерапію.
Пацієнти з низьким рівнем сироваткового альбуміну можуть мати підвищений ризик виникнення токсичності, пов’язаної із прийомом етопозиду. Пацієнти із печінковою та нирковою недостатністю мають регулярно проводити діагностику функцій вказаних органів через ризик накопичення етопозиду.
Знижена функція нирок
Пацієнтам з порушенням функції нирок середнього (кліренс креатиніну 15–50 мл/хв) або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 15 мл/хв), яким проводиться гемодіаліз, етопозид слід застосовувати у зниженій дозі. Необхідно вимірювати гематологічні параметри і розглядати можливість коригування доз у наступних циклах з огляду на гематологічну токсичність та клінічний ефект у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього і тяжкого ступеня.
Знижена функція печінки
У пацієнтів зі зниженою функцією печінки слід регулярно перевіряти функцію печінки через наявність ризику накопичення.
Синдром лізису пухлини
Про синдром лізису пухлини (іноді зі смертельним результатом) повідомлялося після застосування етопозиду разом з іншими хіміотерапевтичними засобами. Для раннього розпізнання ознак синдрому лізису пухлини необхідно здійснювати ретельний контроль за станом пацієнтів, зокрема пацієнтів з такими факторами ризику, як об’ємні чутливі до лікування пухлини і ниркова недостатність. Для пацієнтів з ризиком виникнення цих ускладнень лікування слід розглядати можливість вжиття відповідних додаткових профілактичних заходів.
1 мл препарату Етопозид «Ебеве» містить 260,6 мг етанолу. При дозі 120 мг/м2 пацієнт з площею поверхні тіла 1,6 м2 отримує 2,5 г етанолу. Це слід враховувати при призначенні препарату пацієнтам з алкогольною залежністю в анамнезі або тим, хто приймає дисульфірам. Також цей факт слід брати до уваги при лікуванні вагітних і жінок, що годують груддю, дітей, груп особливого ризику, таких як пацієнти із захворюванням печінки або епілепсією.
Препарат містить полісорбат 80. Повідомлялося, що у недоношених дітей застосування ін’єкційного вітаміну Е, що також містить полісорбат 80, викликало такі небезпечні для життя явища, як синдром печінкової та ниркової недостатності, порушення функцій легенів, тромбоцитопенію та асцит.
Оскільки до складу препарату входить бензиловий спирт, його не слід призначати дітям віком до 6 місяців через ризик розвитку метаболічного ацидозу. Також бензиловий спирт може спричи