Фармакодинаміка.
Езетім P – це гіполіпідемічний засіб, який селективно пригнічує інтестинальну абсорбцію холестерину та відповідних рослинних стеролів і пригнічує ендогенний синтез холестерину.
Механізм дії
Розувастатин
Розувастатин ? це селективний та конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що регулює швидкість реакції та перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зменшення рівнів холестерину.
Розувастатин збільшує кількість печінкових рецепторів ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні клітин, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), таким чином, зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.
Езетиміб
Езетиміб – це представник нового класу ліпідознижувальних речовин, які селективно пригнічують інтестинальну абсорбцію холестерину та відповідних рослинних стеролів. Езетиміб є перорально активним та має механізм дії, відмінний від інших класів холестеринознижувальних препаратів (наприклад статинів, секвестрантів жовчних кислот (смоли), кислотних похідних фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), що відповідає за всмоктування холестерину та фітостеролів у кишечнику.
Фармакодинамічні ефекти
Розувастатин
Розувастатин знижує підвищений рівень холестерину ЛПНЩ (ХС ЛПНЩ), загального холестерину та тригліцеридів (ТГ) і підвищує рівні холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ). Він також зменшує рівні аполіпопротеїну В, холестерину неЛПВЩ, холестерину ЛПДНЩ (ХС ЛПДНЩ), тригліцеридів ЛПДНЩ (ТГ ЛПДНЩ) та підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (див. таблицю 1). Розувастатин також зменшує співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ, загального ХС/ХС ЛПВЩ, ХС неЛПВЩ/ХС ЛПВЩ та співвідношення аполіпопротеїну В/ аполіпопротеїну А-І.
Дозозалежний ефект у пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією (тип IIa та IІb)
(відкоригована середня відсоткова зміна порівняно з вихідним рівнем)
Таблиця 1
| Доза | Кількість пацієнтів | ХС ЛПНЩ | Загальний ХС | ХС ЛПВЩ | ТГ | ХС неЛПВЩ | Аполіпо-протеїн В | Аполіпо-протеїн А-І |
| Плацебо | 13 | | -5 | 3 | | -7 | | 0 |
| 5 мг | 17 | | | 13 | | | | 4 |
| 10 мг | 17 | | | 14 | | | | 4 |
| 20 мг | 17 | | | 8 | | | | 5 |
| 40 мг | 18 | | | 10 | | | | 0 |
Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку терапії розувастатином, 90 % максимального ефекту – через 2 тижні. Максимальний ефект зазвичай досягається через 4 тижні та триває надалі.
Езетиміб
Езетиміб локалізується на щітковій смужці тонкої кишки й пригнічує абсорбцію холестерину, зменшуючи доставку інтестинального холестерину в печінку; статини знижують синтез холестерину в печінці, разом ці механізми забезпечують додаткове зниження холестерину. Після 2-тижневого клінічного застосування у 18 пацієнтів із гіперхолестеринемією езетиміб на 54 % знижував абсорбцію холестерину порівняно з плацебо.
Була проведена серія доклінічних досліджень для визначення селективності езетимібу щодо пригнічення абсорбції холестерину. Езетиміб пригнічував абсорбцію [14C]-холестерину без впливу на абсорбцію тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D.
Спільне застосування розувастатину та езетимібу
Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність та смертність змінюються у прямій залежності від рівня загального холестерину та холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) та в оберненій – від рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ). Прийом езетимібу зі статином є ефективним для зниження ризику виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі.
Клінічна ефективність та безпека
Первинна гіперхолестеринемія
У 6-тижневому рандомізованому подвійно сліпому клінічному дослідженні з паралельними групами оцінювали безпеку і ефективність езетимібу (10 мг), який додавали до стабільної терапії розувастатином, в порівнянні з підвищенням титрування розувастатину від 5 до 10 мг або від 10 до 20 мг (n = 440). Зведені дані показали, що додавання езетимібу до стабільного розувастатину 5 мг або 10 мг знижує рівень холестерину ЛПНЩ на 21 %. Навпаки, подвоєння розувастатину до 10 мг або 20 мг знижує рівень холестерину ЛПНЩ на 5,7 % (різниця між групами 15,2 %, р <0,001). Окремо езетиміб плюс розувастатин 5 мг знижував рівень холестерину ЛПНЩ більше, ніж розувастатин 10 мг (різниця 12,3 %, р < 0,001), а езетиміб плюс розувастатин 10 мг знижував рівень холестерину ЛПНЩ більше, ніж розувастатин 20 мг (різниця 17,5 %, р < 0,001).
У рандомізованому відкритому 12-тижневому дослідженні вивчали рівень зниження ЛПНЩ у кожній з груп лікування (розувастатин 10 мг/езетиміб 10 мг, розувастатин 20 мг/езетиміб 10 мг, симвастатин 40 мг/езетиміб 10 мг, симвастатин 80 мг/езетиміб 10 мг). Зниження порівнянно з базовим рівнем при застосуванні комбінацій з низькими дозами розувастатину становило 59,7 %, що значно перевищує комбінації низьких доза симвастатину – 55,2 % (р < 0,05). Лікування комбінацією з високими дозами розувастатину знижувало рівень холестерину ЛПНЩ на 63,5 % порівняно зі зниженням на 57,4 % при застосуванні комбінацій з високими дозами симвастатину (р < 0,001).
Діти
Відсутня інформація щодо застосування результатів досліджень з референтним лікарським засобом, що містить розувастатин, та референтним лікарським засобом, що містить езетиміб, у всіх підгрупах педіатричної популяції при лікуванні підвищеного рівня холестерину (див. інформацію щодо використання дітям у розділі «Спосіб застосування та дози»).
Фармакокінетика.
Терапія розувастатином та езетимібом
Одночасне застосування 10 мг розувастатину та 10 мг езетимібу призвело до збільшення в 1,2 раза AUC розувастатину у пацієнтів з гіперхолестеринемією. Фармакодинамічна взаємодія з точки зору несприятливих ефектів між розувастатином та езетимібом не може бути виключена.
Розувастатин
Абсорбція
Максимальна концентрація розувастатину у плазмі досягається приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.
Розподіл
Розувастатин значним чином поглинається печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та кліренсу ХС ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90 % розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.
Метаболізм
Розувастатин зазнає обмеженого метаболізму (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro із використанням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму на основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP2C9, дещо меншу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Основними визначеними метаболітами є N-десметиловий та лактоновий метаболіти. N-десметил-метаболіт приблизно на 50 % менш активний, ніж розувастатин, лактоновий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатин припадає більше 90 % активності циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.
Виведення
Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з калом (включаючи абсорбовану і неабсорбовану діючу речовину), решта виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться із сечею у незміненому вигляді. Період напіввиведення із плазми крові становить приблизно 19 годин і не збільшується при підвищенні дози. Середній геометричний показник кліренсу плазми крові становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7 %).
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процесі печінкового захоплення розувастатину бере участь мембранний транспортер ОАТР-С. Цей транспортер відіграє важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.
Лінійність
Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно до дози. При багаторазовому щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.
Особливі популяції
Вік і стать
Не спостерігалося клінічно значущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до фармакокінетики у дорослих добровольців (див. розділ «Діти»).
Раса
Дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) медіанні значення AUC та Cmax приблизно вдвічі вищі, ніж у представників європеоїдної раси; у представників азіатської раси медіанні значення AUC та Cmax підвищені приблизно в 1,3 раза. Аналіз популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної рас.
Пацієнти з нирковою недостатністю
У дослідженні пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацій розувастатину або N-десметил-метаболіту у осіб зі слабкою чи помірною нирковою недостатністю не спостерігалося. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) плазмові концентрації розувастатину були в 3 рази вищими, а рівні N-десметил-метаболіту в 9 разів вищими, ніж у здорових добровольців. Рівноважні плазмові концентрації розувастатину у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, були приблизно на 50 % вищими, ніж у здорових добровольців.
Пацієнти з печінковою недостатністю
У дослідженні пацієнтів із різним ступенем порушення функції печінки ознак підвищеної експозиції розувастатину не було виявлено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 7 або менше балів за шкалою Чайлда - П’ю. Однак у двох пацієнтів, які набрали 8 та 9 балів за шкалою Чайлда -П’ю, системна експозиція була щонайменше вдвічі вища, ніж у пацієнтів із меншими балами. Досвід застосування розувастатину пацієнтам, стан яких оцінюється у більше ніж 9 балів за шкалою Чайлда - П’ю, відсутній.
Генетичний поліморфізм
Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в тому числі розувастатину, відбувається за участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів із генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА експозиція розувастатину (AUC) підвищена порівняно із генотипами SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціальне генотипування в клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу добову дозу препарату Езетім Р.
Діти
Два фармакокінетичні дослідження з розувастатином (у формі таблеток) за участю педіатричних пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком 10–17 років та 6–17 років (загалом 214 пацієнтів) показали, що експозиція препарату у дітей виявляється порівнянною або нижчою, ніж у дорослих пацієнтів. Експозиція розувастатину є передбачуваною щодо дози та часу протягом 2-річного періоду.
Езетиміб
Абсорбція
Після прийому внутрішньо езетиміб швидко всмоктується та активно кон’югує з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід). Середня максимальна концентрація (Сmах) у плазмі крові езетимібу-глюкуроніду досягається через 1–2 години для езетимібу-глюкуроніду і через 4–12 годин для езетимібу. Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможливо, оскільки ця сполука нерозчинна у воді.
Одночасний прийом їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливає на пероральну біодоступність езетимібу. Езетиміб можна приймати незалежно від вживання їжі.
Розподіл
Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв’язуються з білками плазми людини на 99,7 % і 88–92 % відповідно.
Метаболізм
Первинний метаболізм езетимібу відбувається в тонкому кишечнику і печінці шляхом кон’югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням із жовчю. Мінімальний окисний метаболізм (реакція I фази) спостерігався на всіх етапах трансформації. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід є основними речовинами, що визначаються в плазмі крові, та становлять приблизно 10–20 % і 80–90 % від загального вмісту препарату в плазмі відповідно. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення езетимібу та езетимібу-глюкуроніду становить приблизно 22 години.
Виведення
Після прийому добровольцями внутрішньо 20 мг 14С-езетимібу в плазмі крові було виявлено приблизно 93 % сумарного езетимібу від загальної радіоактивності плазми. Приблизно 78 % і 11 % прийнятої радіоактивної дози було виведено з калом і сечею відповідно протягом 10 днів. Через 48 год у плазмі крові рівнів радіоактивності, що визначалися, не спостерігалося.
Особливі популяції
Вік і стать
У пацієнтів літнього віку (? 65 років) концентрація в плазмі крові загального езетимібу приблизно вдвічі вища, ніж у молодих пацієнтів (18–45 років). Зниження ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові у пацієнтів літнього віку і молодих пацієнтів, які приймають езетиміб. Тому для пацієнтів літнього віку немає потреби в корекції дози. Концентрація в плазмі загального езетимібу трохи вища (приблизно 20 %) у жінок, ніж у чоловіків. Зниження рівня ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові у чоловіків і жінок, які приймають езетиміб. Тому немає потреби в корекції дози залежно від статі.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Після одноразового прийому 10 мг езетимібу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (n = 8; кліренс креатиніну ? 30 мл/хв/1,73 м2) середнє значення AUC загального езетимібу зростало приблизно в 1,5 раза порівняно з таким показником у здорових добровольців (n = 9). Цей результат не вважається клінічно значущим. Для пацієнтів з порушенням функції нирок немає потреби в корекції дози.
У цьому дослідженні в одного пацієнта (який мав нирковий трансплантат й отримував мультитерапію, в тому числі циклоспорин) рівень загального езетимібу був вищий у 12 разів.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Після одноразового прийому 10 мг езетимібу середнє значення площі під кривою «концентрація в плазмі – час» (АUC) загального езетимібу було в 1,7 раза вищим у пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (5–6 балів за шкалою Чайлда – П’ю), ніж у здорових добровольців. Протягом 14-денного дослідження застосування езетимібу (по 10 мг щодня) у пацієнтів із печінковою недостатністю помірного ступеня (7–9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) значення AUC загального езетимібу зростало приблизно в 4 рази в 1-й та на 14-й день порівняно з таким показником у здорових добровольців. Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня корекція дози не потрібна. Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу в пацієнтів із печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлда – П’ю) невідомі, розувастатин/езетиміб не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).
Діти
Фармакокінетика езетимібу аналогічна у дітей віком ? 6 років і дорослих. Фармакокінетичні дані щодо педіатричної популяції віком < 6 років відсутні. Клінічний досвід застосування дітям та підліткам включає пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією або ситостеролемією.