Кепцета (капецітабін) 500 мг табл №120

діюча речовина: капецитабін;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 150 мг або 500 мг капецитабіну;

допоміжні речовини: лактоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат;

плівкова оболонка: гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), оксид заліза червоний (Е 172), оксид заліза жовтий (Е 172).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Основні фізико-хімічні властивості:

для дозування 150 мг: продовгуватої форми, двоопуклі, світло-персикового кольору, з гравіюванням “150” з одного боку і гладкі з іншого боку таблетки, вкриті плівковою оболонкою;

для дозування 500 мг: продовгуватої форми, двоопуклі, персикового кольору, з гравіюванням “500” з одного боку і гладкі з іншого боку таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги піримідину. Код АТХ L01B С06.

Фармакодинаміка.

Капецитабін – нецитотоксичне похідне фторпіримідину карбамату, пероральний попередник цитотоксичної сполуки – 5-фторурацилу (5-ФУ). Капецитабін активують декілька ферментних етапів. Фінальне перетворення до 5-ФУ відбувається під дією тимідинфосфорилази у тканині пухлини, а також у здорових тканинах організму, зазвичай на низькому рівні. На моделях ракових ксенотрансплантатів людини капецитабін продемонстрував синергічний ефект у комбінації з доцетакселом, що може бути пов’язано з підвищенням активності тимідинфосфорилази доцетакселом.

Доведено, що метаболізм 5-ФУ анаболічним шляхом блокує реакцію метилювання дезоксиуридилової кислоти до тимідилової кислоти, таким чином перешкоджаючи синтезу дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Вбудовування 5-ФУ також пригнічує синтез рибонуклеїнової кислоти (РНК) та протеїнів. Оскільки ДНК та РНК необхідні для поділу та росту клітин, 5-ФУ може спричиняти дефіцит тимідину, що сприяє незбалансованому росту та загибелі клітин. Вплив на ДНК та РНК більш виражений у клітинах з інтенсивнішою проліферацією і з вищим рівнем метаболізму 5-ФУ.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика капецитабіну була визначена в діапазоні доз 502–3514 мг/м2/добу. Параметри капецитабіну, 5'-дезокси-5-фторцитидину (5'-ДФЦТ) та 5'-дезокси-5-фторуридину (5'-ДФУР) на 1-й і 14-й день були подібними. На 14-й день площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) 5-ФУ була на 30–35 % вище. Зниження дози капецитабіну призводило до зниження експозиції 5-ФУ більше, ніж пропорційно дозі, внаслідок нелінійної фармакокінетики активного метаболіту.

Всмоктування

Після перорального прийому капецитабін швидко та повністю всмоктується, після чого проходить його біотрансформація в метаболіти 5'-ДФЦТ і 5'-ДФУР. Вживання їжі зменшує швидкість всмоктування капецитабіну, проте не має значного впливу на AUC 5'-ДФУР і наступного метаболіту 5-ФУ. При застосуванні препарату після вживання їжі в дозі 1250 мг/м2 на 14-й день максимальна концентрація (Сmах) капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ?-фтор-?-аланіну (ФБАЛ) становила відповідно 4,67 мкг/мл, 3,05 мкг/мл, 12,1 мкг/мл, 0,95 мкг/мл і 5,46 мкг/мл. Час досягнення максимальної концентрації (Тmах) становив 1,5 години, 2 години, 2 години, 2 години і 3,34 години, a AUC – 7,75 мкг•год/мл, 7,24 мкг•год/мл, 24,6 мкг•год/мл, 2,03 мкг•год/мл і 36,3 мкг•год/мл відповідно.

Розподіл

Дослідження плазми крові людини in vitro продемонстрували, що для капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР і 5-ФУ зв’язок з білками (головним чином з альбуміном) становить відповідно 54 %, 10 %, 62 % і 10 %.

Метаболізм

Метаболізується у печінці під дією карбоксилестерази до метаболіту 5'-ДФЦТ, який потім трансформується в 5'-ДФУР під дією цитидиндезамінази, що знаходиться, в основному, у печінці та пухлинних тканинах. Подальша каталітична активація 5'-ДФУР відбувається за рахунок тимідинфосфорилази. Ферменти, залучені у каталітичну активацію, знаходяться як у пухлинних тканинах, так і в нормальних тканинах, але зазвичай на нижчому рівні. Подальша ферментна біотрасформація капецитабіну до 5-ФУ призводить до вищих концентрацій у пухлинних тканинах. У випадку колоректальних пухлин значна частина 5-ФУ локалізується у стромальних клітинах пухлини. Після перорального застосування капецитабіну пацієнтами з колоректальним раком відношення концентрації 5-ФУ у колоректальних пухлинах до концентрації у прилеглих тканинах становило 3,2 (діапазон від 0,9 до 8,0). Відношення концентрації 5-ФУ у пухлині до концентрації у плазмі крові становило 21,4 (діапазон від 3,9 до 59,9, N=8), в той час як відношення концентрації у здорових тканинах до концентрації у плазмі крові становило 8,9 (діапазон від 3,0 до 25,8, N=8). Активність тимідинфосфорилази була у 4 рази вища у первинній колоректальній пухлині порівняно з прилеглими нормальними тканинами. За даними імуногістохімічних досліджень, більша частина тимідинфосфорилази локалізується у стромальних клітинах пухлини.

Потім 5-ФУ катаболізується дигідропіримідиндегідрогеназою (ДПД) з утворенням менш токсичного дигідро-5-фторурацилу (ФУГ2). Дигідропіримідиназа розщеплює піримідинове кільце з утворенням 5-фторуреїдопропіонової кислоти (ФУПК). Кінцевою реакцією є розщеплення ?-уреїдопропіоназою ФУПК до ФБАЛ, що виявляється в сечі. Активність ДПД обмежує швидкість реакції. Дефіцит ДПД може призвести до зростання токсичності капецитабіну (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Виведення

Період напіввиведення (Т1/2) капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становить відповідно 0,85 години, 1,11 години, 0,66 години, 0,76 години і 3,23 години. Капецитабін та метаболіти капецитабіну в основному виводяться із сечею. Екскреція із сечею – 95,5 %, з калом – 2,6 %. Основним метаболітом у сечі є ФБАЛ, який становить 57 % від прийнятої дози. Приблизно 3 % прийнятої дози виводиться із сечею у незміненому стані.

Комбінована терапія

У дослідженнях фази І не було виявлено впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та паклітакселу (Cmax та AUC) і впливу доцетакселу та паклітакселу на фармакокінетику капецитабіну та 5'-ДФУР.

Фармакокінетика в особливих клінічних групах

Популяційний фармакокінетичний аналіз був виконаний після лікування капецитабіном у дозі 1250 мг/м2 2 рази на добу 505 пацієнтів із колоректальним раком. Стать, наявність або відсутність метастазів у печінку до початку лікування, індекс загального стану пацієнта за шкалою Карновського, концентрація загального білірубіну, сироваткового альбуміну, активність аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ) не мали достовірного впливу на фармакокінетику 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ.

Хворі з метастатичним ураженням печінки. Згідно з даними фармакокінетичних досліджень, у хворих із легким і помірним ступенем порушення функції печінки, обумовленим метастазами, біодоступність капецитабіну та експозиція 5-ФУ можуть підвищуватися порівняно з хворими без порушень функції печінки. Дані з фармакокінетики у хворих з тяжкими порушеннями функції печінки відсутні.

Хворі з порушеннями функції нирок. При різному ступені (від легкого до тяжкого) ниркової недостатності в онкохворих фармакокінетика незміненого препарату і 5-ФУ не залежить від кліренсу креатиніну (КК). КК впливає на величину AUC 5'-ДФУР (збільшення AUC на 35 % – при зниженні КК на 50 %) і ФБАЛ (збільшення AUC на 114 % при зниженні КК на 50 %). ФБАЛ – метаболіт, що не має антипроліферативної активності.

Пацієнти літнього віку. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, який включав пацієнтів широкого вікового діапазону (27–86 років), з яких 234 пацієнти (46 %) були віком від 65 років, вік не впливає на фармакокінетику 5’-ДФУР і 5-ФУ. AUC ФБАЛ збільшується з віком (при збільшенні віку на 20 % AUC ФБАЛ збільшувалася на 15 %), що, імовірно, зумовлено зміною функції нирок.

Етнічні фактори. Після перорального застосування 825 мг/м2 капецитабіну 2 рази на добу протягом 14 днів у пацієнтів японської національності (N=18) Cmax капецитабіну була нижчою на 36 %, а AUC – на 24 % порівняно з пацієнтами європеоїдної раси (N=22). Пацієнти японської національності також мали на 25 % нижчу Cmax і на 34 % нижчу AUC ФБАЛ порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Клінічна значимість цієї різниці невідома. Не спостерігається суттєвої різниці в експозиції інших метаболітів (5'-ДФЦТ, 5’-ДФУР і 5-ФУ).

Рак молочної залози:

• місцево розповсюджений або метастатичний рак молочної залози – препарат застосовують у поєднанні з доцетакселом після неефективної хіміотерапії, що включала препарати антрациклінового ряду;
• місцево розповсюджений або метастатичний рак молочної залози – препарат застосовують як монотерапію після неефективної хіміотерапії, що включала таксани і препарати антрациклінового ряду, або при наявності протипоказання до терапії антрациклінами.

Рак ободової кишки, колоректальний рак:

• рак ободової кишки – препарат застосовують в ад’ювантній терапії після хірургічного лікування раку ІІІ стадії (стадія С за Дьюком);
• метастатичний колоректальний рак.

Рак шлунка:

застосовують як препарат першої лінії для лікування розповсюдженого раку шлунка у комбінації з препаратами на основі платини.

Тяжкі, у тому числі неочікувані реакції на лікування фторпіримідином в анамнезі. Гіперчутливість до капецитабіну або до будь-якого компонента препарату, або до фторурацилу.

Відома повна відсутність активності дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) (див. розділ «Особливості застосування»).

Вагітність та період годування груддю.

Тяжка лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Тяжкі порушення функції печінки.

Тяжка ниркова недостатність (КК < 30 мл/хв).

Нещодавнє або супутнє лікування бривудином (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування» щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами).

Протипоказання для застосування будь-якого лікарського засобу, що застосовують у комбінації.

Дослідження взаємодії були проведені лише у дорослих пацієнтів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Бривудин. Описана клінічно значима взаємодія між бривудином та фторпіримідинами (наприклад, капецитабіном, 5-ФУ, тегафуром) у результаті пригнічення ДПД бривудином. Ця взаємодія, що спричиняє підвищення токсичності фторпіримідину, потенційно може призвести до летального наслідку. Таким чином, бривудин протипоказано застосовувати одночасно з капецитабіном (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Період очікування між закінченням лікування бривудином та початком терапії капецитабіном повинен становити щонайменше 4 тижні. Лікування бривудином можна розпочати через 24 години після прийому останньої дози капецитабіну

Субстрати цитохрому Р450 2С9. Дослідження щодо взаємодії капецитабіну та інших препаратів, що метаболізуються ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450, за винятком варфарину, не проводились. Необхідно з обережністю призначати капецитабін із цими препаратами (наприклад, із фенітоїном).

Антикоагулянти – похідні кумарину. Капецитабін посилює ефекти непрямих антикоагулянтів (варфарин і фенпрокумон), що може призвести до порушення згортання крові та виникнення кровотечі через декілька днів або місяців від початку терапії капецитабіном, а в окремих випадках – протягом одного місяця після закінчення лікування Капецитабіном КРКА. У клінічному фармакокінетичному дослідженні взаємодії після одноразового введення варфарину в дозі 20 мг лікування капецитабіном призводило до збільшення AUC S-варфарину на 57 % і міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС) – на 91 %. Оскільки метаболізм R-варфарину не порушувався, вказане свідчить, що капецитабін пригнічує ізофермент 2С9 та не впливає на ізоферменти 1А2 та ЗА4. У хворих, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти – похідні кумарину, необхідно проводити ретельний моніторинг показників згортання крові (МНС або протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянту.

Фенітоїн. При одночасному застосуванні капецитабіну та фенітоїну зафіксовано окремі випадки підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові, що супроводжувалися виникненням симптомів інтоксикації фенітоїном. У хворих, які приймають капецитабін одночасно з фенітоїном, рекомендується регулярно контролювати концентрацію фенітоїну у плазмі крові.

Фолінова/фолієва кислота. Фолінова кислота суттєво не впливає на фармакокінетику капецитабіну та його метаболітів. Однак фолінова кислота впливає на фармакодинаміку капецитабіну, що може призвести до збільшення токсичності капецитабіну: максимальна переносима доза капецитабіну в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м2 на добу, а при комбінованому застосуванні з фоліновою кислотою (30 мг перорально 2 рази на добу) – лише 2000 мг/м2 на добу. Підвищена токсичність можлива при переході з 5-ФУ/ЛВ (5-фторурацил і лейковорин) на схему лікування капецитабіном. Це явище також може спостерігатися при застосуванні фолієвої кислоти з метою усунення дефіциту фолієвої кислоти через схожість між фоліновою та фолієвою кислотами.

Антациди. Вивчався вплив антацидів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, на фармакокінетику капецитабіну. Антациди, що містять алюмінію та магнію гідроксид, незначно підвищують концентрацію капецитабіну та одного метаболіту (5'-ДФЦТ) у плазмі крові; на три основних метаболіти (5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ) капецитабіну вони не впливають.

Алопуринол. Спостерігалася взаємодія між алопуринолом та 5-ФУ з можливим зниженням ефективності 5-ФУ. У зв’язку з цим слід уникати одночасного застосування Капецитабіну КРКА та алопуринолу.

Інтерферон альфа. Максимальна переносима доза капецитабіну становить 2000 мг/м2 на добу при комбінованому застосуванні з інтерфероном альфа-2а (3 млн МО/м2 на добу) порівняно з 3000 мг/м2 на добу при застосуванні капецитабіну в режимі монотерапії.

Променева терапія. Максимальна переносима доза капецитабіну в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м2 на добу, при комбінованому застосуванні з променевою терапією раку прямої кишки – 2000 мг/м2 на добу при безперервному курсі променевої терапії або щоденному 6-тижневому курсі променевої терапії у період з понеділка по п’ятницю.

Оксаліплатин. При комбінованому застосуванні капецитабіну та оксаліплатину з бевацизумабом або без нього не зафіксовано клінічно значимої різниці в експозиції капецитабіну або його метаболітів, вільної платини і сумарної платини.

Бевацизумаб. Не зафіксовано клінічно значущої дії бевацизумабу на фармакокінетичні параметри капецитабіну і його метаболітів присутності за наявності оксаліплатину.

Взаємодія з їжею

У всіх дослідженнях пацієнти були проінструктовані про прийом капецитабіну протягом 30 хв після вживання їжі. Оскільки наявні дані щодо безпеки та ефективності базуються на застосуванні капецитабіну з їжею, лікарський засіб Капецитабін КРКА рекомендується приймати з їжею. Прийом капецитабіну з їжею призводить до сповільнення швидкості всмоктування капецитабіну.

Токсична дія, що залежить від дози. Діарея, біль у животі, нудота, стоматит, долонно-підошовний синдром (долонно-підошовні шкірні реакції, долонно-підошовна еритродизестезія). Більшість небажаних ефектів оборотні і не потребують повної відміни препарату, хоча може виникнути необхідність у корекції дози або тимчасовій відміні препарату.

Діарея. За хворими з тяжкою діареєю слід ретельно спостерігати, проводячи їм регідратацію і відновлення втрати електролітів при дегідратації. Можуть бути призначені стандартні протидіарейні препарати (наприклад, лоперамід). Діарея ІІ ступеня за критеріями Національного онкологічного інституту Канади (NCIC СТС) визначається як збільшення кількості дефекацій до 4–6 разів на добу чи дефекації вночі. Діарея ІІІ ступеня визначається як збільшення кількості дефекацій до 7–9 разів на добу чи нетримання калу і мальабсорбція. Діарея IV ступеня визначається як збільшення кількості дефекацій ?10 разів на добу або масивна діарея з домішками крові, або необхідність призначення парентеральних вливань. При необхідності дозу препарату слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дегідратація. Потрібно попереджувати розвиток дегідратації та здійснювати корекцію дегідратації у разі її виникнення. Дегідратація може швидко розвинутись у хворих з анорексією, астенією, нудотою, блюванням або діареєю. Дегідратація може спричинити гостру ниркову недостатність, особливо у пацієнтів з уже існуючими порушеннями функції нирок або у разі застосування капецитабіну одночасно з лікарськими засобами з відомою нефротоксичною дією. Гостра ниркова недостатність у результаті дегідратації може бути потенційно летальною. При появі дегідратації ІІ ступеня (або вище) необхідно негайно припинити лікування Капецитабіном КРКА та провести корекцію дегідратації. Відновлення лікування можливе при адекватній корекції дегідратації та корекції/контролі причин преципітації. Корекція дози у разі виникнення преципітувальних побічних явищ проводиться у разі необхідності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Долонно-підошовний синдром (синоніми: долонно-підошовні шкірні реакції, долонно-підошовна еритродизестезія, периферична еритема, спричинена хіміотерапією). Долонно-підошовний синдром І ступеня не порушує щоденної активності хворого і проявляється онімінням, парестезією, дизестезією, поколюванням, безболісним набряком або почервонінням долонь і/або підошов і/або дискомфортом.

Долонно-підошовний синдром ІІ ступеня проявляється болісним почервонінням і набряком кистей рук і/або підошов; викликаний цими проявами дискомфорт порушує щоденну активність хворого. Персистуючий або тяжкий долонно-підошовний синдром (ступеня ІІ або вище) може зрештою призвести до втрати відбитків пальців, що може вплинути на ідентифікацію пацієнта.

Долонно-підошовний синдром ІІІ ступеня визначається як волога десквамація, утворення виразок, поява пухирів, гострий біль долонь і/або підошов і/або тяжкий дискомфорт, що не дає можливості пацієнтам працювати або займатися повсякденною діяльністю.

У разі появи долонно-підошовного синдрому ІІ або ІІІ ступеня прийом капецитабіну слід припинити до зникнення симптомів або їх зменшення до І ступеня; при наступній появі синдрому ІІІ ступеня дозу капецитабіну потрібно зменшити. Хворим, які одночасно отримують лікарський засіб Капецитабін КРКА і цисплатин, не рекомендується застосовувати вітамін B6 (піридоксин) з метою симптоматичного або вторинного профілактичного лікування долонно-підошовного синдрому, оскільки це може призвести до зниження ефективності цисплатину. Існує низка доказів, що декспантенол ефективний для профілактики долонно-підошовного синдрому в пацієнтів, які отримували капецитабін.

Кардіотоксичність. Спектр прояву кардіотоксичності при лікуванні капецитабіном аналогічний такому при застосуванні інших фторпіримідинів і включає інфаркт міокарда, стенокардію, аритмію, кардіогенний шок, раптову смерть, зупинку серця, серцеву недостатність і зміни ЕКГ (включаючи дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT). Ці побічні реакції частіше характерні для пацієнтів з ішемічною хворобою серця. При застосуванні капецитабіну повідомлялося про випадки серцевої аритмії (включаючи фібриляцію шлуночків, піруетну шлуночкову тахікардію, брадикардію), стенокардії, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, кардіоміопатії. Тому необхідно з обережністю призначати Капецитабін КРКА пацієнтам із клінічно значущим захворюванням серця, аритмією і стенокардією.

Гіпо- або гіперкальціємія. Під час лікування капецитабіном повідомлялося про гіпо- або гіперкальціємію. З обережністю потрібно призначати Капецитабін КРКА пацієнтам із виявленою гіпо- або гіперкальціємію.

Захворювання центральної або периферичної нервової системи. З обережністю потрібно призначати лікарський засіб Капецитабін КРКА пацієнтам із захворюваннями центральної або периферичної нервової системи, наприклад із метастазами в головний мозок або невропатією.

Цукровий діабет або порушення рівня електролітів. З обережністю потрібно призначати Капецитабін КРКА пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням рівня електролітів, оскільки застосування капецитабіну може призводити до ускладнення їх перебігу.

Антикоагулянти – похідні кумарину. У дослідженні взаємодії з одноразовим застосуванням варфарину спостерігалося суттєве збільшення середньої величини AUC S-варфарину (на 57 %), що свідчить про наявність взаємодії, імовірно, в результаті пригнічення капецитабіном цитохрому Р450 2С9 ізоферменту. У хворих, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти – похідні кумарину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (МНС або протромбіновий час) та підбирати дозу антикоагулянту.

Бривудин. Бривудин протипоказано застосовувати одночасно з капецитабіном. Після такої лікарської взаємодії повідомлялося про летальні випадки. Період очікування між закінченням лікування бривудином та початком терапії капецитабіном повинен становити щонайменше 4 тижні. Лікування бривудином можна розпочати через 24 години після прийому останньої дози капецитабіну (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі випадкового прийому бривудину пацієнтами, які застосовують капецитабін, слід вжити ефективних заходів з метою зменшення токсичності капецитабіну. Рекомендується негайна госпіталізація. Потрібно розпочати усі необхідні заходи з метою попередження системних інфекцій та дегідратації.

Порушення функції печінки. У зв’язку з відсутністю даних з безпеки та ефективності у хворих з порушеннями функції печінки під час застосування лікарського засобу Капецитабін КРКА необхідно проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості, незалежно від наявності метастазів у печінку. Якщо в результаті лікування капецитабіном спостерігається гіпербілірубінемія, що перевищує верхню межу норми (ВМН) більш ніж у 3 рази або підвищується активність печінкових амінотрансфераз (АЛТ, ACT) більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, застосування капецитабіну слід припинити. Застосування капецитабіну як монотерапії можна відновити при зниженні рівня білірубіну та активності печінкових трансаміназ нижче за вказані межі.

Порушення функції нирок. Частота виникнення побічних реакцій ІІІ та ІV ступенів у хворих з порушеннями функції нирок помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну – 30–50 мл/хв) підвищена порівняно з такою в загальній групі пацієнтів.

Дефіцит ДПД. Активність ДПД є фактором, який обмежує катаболізм 5-ФУ (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Тому пацієнти з дефіцитом ДПД мають підвищений ризик виникнення пов’язаної з фторпіримідинами токсичності, що проявляється, зокрема, стоматитом, діареєю, запаленням слизових оболонок, нейтропенією та нейротоксичністю.

Пов’язана з дефіцитом ДПД токсичність зазвичай виникає під час першого курсу лікування або після підвищення дози.

Повний дефіцит ДПД

Повний дефіцит ДПД є рідкісним станом (0,01–0,5 % осіб європеоїдної раси). Пацієнти з повним дефіцитом ДПД мають високий ризик небезпечної для життя, у т. ч. летальної, токсичності та не повинні застосовувати лікарський засіб Капецитабін КРКА (див. розділ «Протипоказання»).

Частковий дефіцит ДПД

За розрахунками, частковий дефіцит ДПД спостерігається у 3–9 % пацієнтів європеоїдної раси. Пацієнти з частковим дефіцитом ДПД мають підвищений ризик виникнення тяжкої та потенційно небезпечної для життя токсичності. Для обмеження цієї токсичності слід розглянути питання про зниження початкової дози. Дефіцит ДПД потрібно вважати фактором, який необхідно враховувати в поєднанні з іншими рутинними показниками при вирішенні питання про зниження дози. Зниження початкової дози може вплинути на ефективність лікування. У разі відсутності серйозної токсичності подальші дози можуть бути збільшені за умови ретельного моніторингу.

Тестування на дефіцит ДПД

Перш ніж розпочати застосування лікарського засобу Капецитабін КРКА рекомендується провести визначення фенотипу та/або генотипу, незважаючи на невизначеність щодо оптимальних методів тестування перед лікуванням. Слід враховувати відповідні клінічні рекомендації.

Порушення функції нирок може призвести до підвищення рівня урацилу в крові, а отже існує підвищений ризик некоректного діагностування дефіциту ДПД у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок. Капецитабін протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (див. розділ «Протипоказання»).

Генотипічна характеристика дефіциту ДПД

Тестування на рідкісні мутації гена DPYD перед лікуванням може ідентифікувати пацієнтів із дефіцитом ДПД.

Чотири варіації DPYD – c.1905+1G>A [також відомий як DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T та c.1236G>A/HapB3 – можуть спричинити повну відсутність або зниження ферментативної активності ДПД. Інші рідкісні варіації також можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком тяжкої, у т. ч. небезпечної для життя, токсичності.

Відомо, що певні гомозиготні або комбіновані гетерозиготні мутації у локусі гена DPYD (наприклад, комбінації чотирьох варіацій зі щонайменше одним алелем c.1905+1G>A або c.1679T>G) спричиняють повну або майже повну відсутність ферментативної активності ДПД.

Пацієнти з певними гетерозиготними варіаціями DPYD (зокрема, варіації c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T і c.1236G>A/HapB3) мають підвищений ризик тяжкої токсичності під час лікування фторпіримідинами.

У пацієнтів європеоїдної раси частота гетерозиготного генотипу c.1905+1G>A в гені DPYD становить приблизно 1 %, c.2846A>T – 1,1 %, варіацій c.1236G>A/HapB3 – 2,6–6,3 % та c.1679T>G – від 0,07 % до 0,1 %.

Дані щодо частоти чотирьох варіацій DPYD в інших популяціях, крім європеоїдної раси, обмежені. Дотепер чотири варіації DPYD (c.1905 + 1G> A, c.1679T> G, c.2846A> T і c.1236G>A/HapB3) вважаються практично відсутніми у пацієнтів африканського (американського) або азійського походження.

Фенотипічна характеристика дефіциту ДПД

Для фенотипічної характеристики дефіциту ДПД перед лікуванням рекомендується визначити рівень ендогенного субстрату ДПД урацилу в плазмі крові.

Високі концентрації урацилу перед лікуванням пов’язані з підвищеним ризиком токсичності. Незважаючи на невизначеність порогових значень урацилу, що вказують на повний чи частковий дефіцит ДПД, слід вважати, що рівень урацилу в плазмі крові ? 16 нг/мл та < 150 нг/мл свідчить про частковий дефіцит ДПД і пов’язаний з підвищеним ризиком токсичності фторпіримідину. Рівень урацилу у крові ? 150 нг/мл слід вважати ознакою повного дефіциту ДПД та пов’язувати з ризиком небезпечної для життя, у т. ч. летальної, токсичності фторпіримідину. Рівень урацилу в крові слід інтерпретувати з обережністю у пацієнтів з порушенням функції нирок (див. розділ «Тестування на дефіцит ДПД»).

Офтальмологічні ускладнення. Стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо офтальмологічних ускладнень, таких як кератит або порушення з боку рогової оболонки, особливо при наявності порушень з боку органів зору в анамнез