Суніхіт (Сунітініб) табл 50 мг №28

діюча речовина: sunitinib;

1 капсула містить сунітинібу 12,5 мг, 25 мг або 50 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (Е 460), маніт (Е 421), натрію кроскармелоза, повідон (Е 1201), магнію стеарат (Е 470b);

склад оболонки твердої желатинової капсули: заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин, фарба для друку, біла

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 12,5 мг: желатинова капсула розміром № 4 з корпусом та кришечкою помаранчевого кольору, із написом «12,5 мг», нанесеним білими чорнилами на корпусі, що містить жовто-помаранчеві гранули;

капсули по 25 мг: желатинова капсула розміром № 3 з корпусом помаранчевого кольору та кришечкою карамельного кольору, із написом «25 мг», нанесеним білими чорнилами на корпусі, що містить жовто-помаранчеві гранули;

капсули по 50 мг: желатинова капсула розміром № 1 з корпусом та кришечкою карамельного кольору, із написом «50 мг», нанесеним білими чорнилами на корпусі, що містить жовто-помаранчеві гранули.

Антинеопластичні засоби, інгібітори протеїнкінази.

Код АТХ L01Е Х01.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Сунітиніб – це невелика молекула, яка інгібує множинні рецепторні тирозинкінази (РТК), з яких деякі пов’язані з ростом пухлин, патологічним ангіогенезом і метастатичним прогресуванням раку. Сунітиніб оцінювали за його інгібіторною активністю щодо різних кіназ (> 80 кіназ) і визначали як тромбоцитарний інгібітор рецепторів фактора росту (PDGFR? і PDGFR?), рецепторів фактора росту судинного ендотелію (VEGFR1, VEGFR2 і VEGFR3), рецептора фактора стовбурових клітин (KIT), Fms-подібної тирозинкінази-3 (FLT3), рецептора колонієстимулюючого фактора типу 1 (CSF-1R) та рецептора нейротрофічного фактора гліальної клітинної лінії (RET). Інгібування активності цих РТК сунітинібом було продемонстровано в біохімічних і клітинних аналізах, а інгібування функції — в аналізі проліферації клітин. Основний метаболіт демонструє аналогічну ефективність порівняно зі сунітинібом у біохімічних і клітинних аналізах.

Сунітиніб інгібував фосфорилювання багатьох РТК (PDGFRb, VEGFR2, KIT) у пухлинних ксенотрансплантатах, що експресують цілі РТК in vivo, та демонстрував інгібування росту пухлини або регресії пухлини та/або інгібував метастази в деяких експериментальних моделях раку. Сунітиніб продемонстрував властивість інгібувати ріст клітин пухлини, що експресують нерегульовані цільові РТК (PDGFR, RET або KIT) in vitro, та інгібувати PDGFRb- і VEGFR2-залежний ангіогенез пухлини in vivo.

Співвідношення «експозиція — відповідь»

На основі популяційного фармакокінетичного/фармакодинамічного аналізу було виявлено зв’язок змін у різних фармакодинамічних кінцевих точках (тобто кінцевих точках безпеки та ефективності) з часом та експозицією сунітінібу в плазмі.

Електрофізіологія серця

Сунітиніб Зентіва може викликати дозозалежне подовження інтервалу QT, що підвищує ризик шлуночкових аритмій, зокрема пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика.

Фармакокінетика сунітинібу та малату сунітинібу була оцінена у 135 здорових добровольців та у 266 пацієнтів зі солідними пухлинами.

Максимальна концентрація сунітинібу в плазмі крові (Cmax) в цілому спостерігається протягом 6–12 годин (час до досягнення Cmax [Tmax]) після перорального застосування. Харчування не впливає на біодоступність сунітинібу. Сунітиніб Зентіва можна приймати незалежно від вживання їжі.

Зв’язування сунітинібу та його первинного активного метаболіту з білком плазми крові людини in vitro становило 95 % та 90 % відповідно без концентраційної залежності в межах 100–4000 нг/мл. Очевидний об’єм розподілу (Vd/F) для сунітинібу становив 2230 л. У діапазоні дозування 25–100 мг площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) і Cmax збільшуються пропорційно дозі.

Сунітиніб метаболізується насамперед ферментом цитохрому Р450 CYP3A4 з отриманням первинного активного метаболіту, який потім метаболізується CYP3A4. Основний активний метаболіт становить від 23 % до 37 % від загальної експозиції. Виведення здійснюється насамперед з фекаліями. У мас-балансовому дослідженні в людини [14C] сунітинібу 61 % введеної дози виведено із фекаліями, а 16 % – нирками. Сунітиніб та його первинний активний метаболіт були основними сполуками, пов’язаними з лікарськими засобами, виявленими в плазмі крові, сечі та фекаліях, що становили 91,5 %, 86,4 % та 73,8 % радіоактивності в об’єднаних зразках відповідно. Другорядні метаболіти були виявлені в сечі та фекаліях, але, як правило, не в плазмі крові. Загальний пероральний кліренс (C/F) коливався від 34 до 62 л/годину, а міжіндивідуальні коливання становили 40 %.

Після прийому одноразової пероральної дози у здорових добровольців кінцевий період напіввиведення сунітинібу та його первинного активного метаболіту становив приблизно 40–60 годин та 80–110 годин відповідно. При повторному щоденному прийомі сунітинібу спостерігалося 3–4-кратне накопичення, тоді як накопичення основного метаболіту – 7-10-кратное. Рівноважні концентрації сунітинібу та його первинного активного метаболіту досягаються протягом 10–14 днів. Станом на 14-й день комбінована концентрація в плазмі крові сунітинібу та його активного метаболіту коливалася від 62,9 до 101 нг/мл. Жодних суттєвих змін у фармакокінетиці сунітинібу або первинного активного метаболіту не спостерігалося при повторному щоденному прийомі або при повторних циклах у схемах дозування.

Фармакокінетика була схожою у здорових добровольців та у популяцій пацієнтів із солідними пухлинами, які брали участь у дослідженні, у тому числі пацієнтів із гастроінтестинальною стромальною пухлиною (ГІСП) і нирковоклітинною карциномою (НКК).

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів

Популяційний фармакокінетичний аналіз демографічних даних вказує на відсутність клінічно значущого впливу віку, маси тіла, кліренсу креатиніну, раси, статі чи бала за шкалою Східної об’єднаної групи онкологів (ECOG) на фармакокінетику препарату Сунітиніб Зентіва або первинного активного метаболіту.

Застосування дітям. Фармакокінетика препарату Сунітиніб Зентіва не була оцінена у дітей.

Ниркова недостатність. Системна експозиція сунітинібу після одноразової дози препарату була подібною у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (CLcr < 30 мл/хв) та пацієнтів з нормальною функцією нирок (CLcr > 80 мл/хв). Незважаючи на те, що сунітиніб не виводився за допомогою гемодіалізу, системна експозиція сунітинібу на 47 % нижча у пацієнтів із термінальної стадією ниркової недостатності (ТСНН) при гемодіалізі порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Печінкова недостатність. Сунітініб та його первинний метаболіт переважно метаболізуються печінкою. Системні експозиції після одноразової дози препарату Сунітиніб Зентіва були подібними у пацієнтів з легкою екзокринною (клас A за класифікацією Чайлда — П’ю) або помірною (клас В за класифікацією Чайлда — П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки.

Клінічні дослідження.

Гастроінтестинальна стромальна пухлина (ГІСП)

Дослідження 1

Дослідження 1 (NCT # 00075218) являло собою міжнародне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження у 2 групах препарату Сунітиніб Зентіва у пацієнтів із ГІСП, у яких спостерігалось прогресування захворювання під час попереднього лікування іматинібу мезилатом (іматинібом) або які не переносили іматиніб. Мета полягала в тому, щоб порівняти час до прогресування пухлини (ЧДП) у пацієнтів, які отримували Сунітиніб Зентіва плюс найкращу підтримуючу терапію, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо плюс найкращу підтримуючу терапію. Інші цілі включали виживаність без прогресування хвороби (ВБП), об’єктивну частоту відповіді (ОЧВ) та загальну виживаність (ЗВ). Пацієнти були рандомізовані (2 : 1) для отримання або 50 мг препарату Сунітиніб Зентіва, або плацебо перорально 1 раз на добу за графіком 4/2 до прогресування захворювання або вилучення з дослідження з іншої причини.

У препарату Сунітиніб Зентіва була статистично значуща перевага над плацебо при ЧДП, що відповідає первинній кінцевій точці. Результати ефективності наведено у таблиці 1.Таблиця 1

Результати ефективності при ГІСП у дослідженні 1 (фаза подвійного сліпого лікування)

* Порівняння вважається статистично значущим, якщо р-значення < 0,00417 (критерій дострокового припинення дослідження О’Браєна-Флемінга).

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; ГІСП – гастроінтестинальна стромальна пухлина; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; ЧВ –частота відповіді.

a Час від рандомізації до прогресування; летальні наслідки до задокументованого прогресування були цензуровані під час останньої рентгенографічної оцінки.

b Час від рандомізації до прогресування або летального наслідку через будь-яку причину.

c Критерій хі-квадрат Пірсона.

Дослідження 2

Дослідження 2 було відкритим багатоцентровим дослідженням однієї групи (група збільшення дози), проведеним за участю пацієнтів із ГІСП після прогресування при прийомі або з непереносимістю іматинібу. Після ідентифікації рекомендованого режиму (50 мг 1 раз на добу за графіком 4/2) 55 пацієнтів у цьому дослідженні отримували препарат Сунітиніб Зентіва у дозі 50 мг за графіком лікування 4/2. ЧВ спостерігались у 5 з 55 пацієнтів (9,1 % частота ЧВ, 95 % ДІ: 3,0 %, 20,0 %).

Нирковоклітинна карцинома (НКК)

НКК без попереднього лікування

Дослідження 3 (NCT # 00083889) було багатоцентровим міжнародним рандомізованим дослідженням, яке порівнювало монотерапію препаратом Сунітиніб Зентіва із ІФН?a у пацієнтів із НКК без попереднього лікування. Мета полягала в тому, щоб порівняти ВБП у пацієнтів, які отримували Сунітиніб Зентіва, і в пацієнтів, які отримували ІФН-a. Інші кінцеві точки включали ОЧВ, ЗВ та безпеку. 750 пацієнтів було рандомізовано (1 : 1) для отримання або 50 мг препарату Сунітиніб Зентіва 1 раз на добу за графіком 4/2, або ІФН?a підшкірно у дозі 9 мільйонів міжнародних одиниць (ММО) 3 рази на тиждень. Пацієнти отримували лікування до прогресування захворювання або виходу з дослідження.

Спостерігалася статистично значуща перевага препарату Сунітиніб Зентіва над ІФН-a в кінцевій точці ВБП (див. таблицю 2). У попередньо визначених факторах стратифікації, таких як лактатдегідрогеназа (ЛДГ) (> 1,5 ВМН (верхня межа норми) порівняно з ? 1,5 ВМН), функціональний статус ECOG (0 або 1) та попередня нефректомія (так або ні), відношення ризиків показало перевагу препарату Сунітиніб Зентіва над ІФН-a. ОЧВ була вищою у групі препарату Сунітиніб Зентіва (див. таблицю 2).

Таблиця 2

Результати ефективності при НКК без попереднього лікування (проміжний аналіз)

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; ІФН-? – інтерферон-альфа; НЗ – не застосовується; НКК – нирковоклітинна карцинома.

a Оцінюється сліпою радіологічною лабораторією; знімки 90 пацієнтів не були прочитані на момент аналізу.

b Порівняння вважається статистично значущим, якщо р-значення < 0,0042 (критерій попереднього припинення дослідження О’Брайєна–Флемінга).

c Критерій хі-квадрат Пірсона.

Рефрактерна до цитокіну НКК

Застосування препарату Сунітиніб Зентіва як монотерапії при рефрактерній до цитокіну НКК було досліджено у двох багатоцентрових дослідженнях з однією групою. У всіх пацієнтів, залучених до цих досліджень, попередня цитокінова терапія виявилась неуспішною. У дослідженні 4 (NCT # 00077974) неефективність попередньої цитокінової терапії ґрунтувалася на рентгенографічних ознаках прогресування захворювання, визначених критеріями оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST) або критеріями Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) протягом 9 місяців після завершення 1 терапії цитокінами (ІФН-a, інтерлейкін-2, ІФН-a плюс інтерлейкін-2; пацієнти, які одержували тільки ІФН-a, повинні були отримувати лікування щонайменше 28 днів). У дослідженні 5 (NCT # 00054886) неефективність попередньої терапії цитокінами визначалася як прогресування хвороби або неприйнятна токсичність, пов’язана з лікуванням. Кінцевою точкою для обох досліджень була ОЧВ. Тривалість відповіді (ТВ) також була оцінена.

106 пацієнтів були включені в дослідження 4, а 63 пацієнти були включені в дослідження 5. Пацієнти отримували 50 мг препарату Сунітиніб Зентіва за графіком 4/2.

Дані ОЧВ та ТВ у дослідженнях 4 та 5 наведено в таблиці 3. У дослідженні 4 виявлено 36 ЧВ, оцінених центральною радіологічною лабораторією для ОЧВ 34,0 % (95 % ДІ: 25,0 %, 43,8 %). У дослідженні 5 виявлено 23 ЧВ, оцінених дослідниками для ОЧВ 36,5 % (95 % ДІ: 24,7 %, 49,6 %). Більшість (> 90 %) об’єктивних відповідей на хворобу спостерігались протягом перших 4 циклів; остання зареєстрована відповідь спостерігалася в циклі 10. Дані ТВ у дослідженні 4 є передчасними, оскільки лише 9 із 36 пацієнтів (25 %), які відповіли на лікування, зазнали прогресування захворювання або померли під час відбору даних.

* Дані не достовірні для визначення верхньої межі довірчого інтервалу.

Скорочення: ДІ – довірчий інтервал; N – кількість пацієнтів; НД – не досягнуто; НКК – нирково-клітинна карцинома.

a Оцінюється всліпу радіологічною лабораторією.

b Оцінюється дослідниками.

Ад’ювантна терапія НКК

У схемі ад’ювантної терапії препарат Сунітиніб Зентіва досліджували у S-TRAC (NCT # 00375674), багатоцентровому міжнародному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів з високим ризиком рецидиву НКК після нефректомії. Пацієнти повинні були мати світлоклітинну гістологію прозорих клітин і високий ризик рецидиву, який визначався як пухлини ? ТЗ та/або N+. 615 пацієнтів було рандомізовано у співвідношенні 1 : 1 для отримання або 50 мг препарату Сунітиніб Зентіва 1 раз на добу за графіком 4/2, або плацебо. Пацієнти отримували лікування протягом 9 циклів (приблизно 1 рік) або до рецидиву захворювання, неприйнятної токсичності або відкликання згоди на участь у дослідженні.

Основним критерієм оцінки ефективності була виживаність без захворювання (ВБЗ) у пацієнтів, які отримували Сунітиніб Зентіва, порівняно з плацебо, згідно з незалежною центральною оцінкою в сліпому режимі (НЦОС). Загальна виживаність була додатковою кінцевою точкою. Статистично достовірне поліпшення ВБЗ спостерігалося у пацієнтів, які приймали Сунітиніб Зентіва, порівняно з плацебо (див. таблицю 4). Попередньо визначені аналізи підгрупи представлено в таблиці 5. На момент аналізу ВБЗ загальні дані про виживання не були достовірними, причому показник смертності у пацієнтів становив 141 із 615 (23 %).

Таблиця 4

Результати ВБЗ, оцінені у НЦОС при ад’ювантній терапії НКК (популяція пацієнтів, яким призначене лікування)

a P-значення на основі логрангового критерію, стратифікованого за прогностичною групою інтегрованої системи стадій Каліфорнійського університету штату Лос-Анджелес (UISS); ВР базується на моделі пропорційного ризику Кокса, стратифікованій за прогностичною групою UISS.

Скорочення: НЦОС – незалежна центральна оцінка в сліпому режимі; ДІ – довірчий інтервал; ВБЗ – виживаність без захворювання; ВР – відношення ризиків; N – кількість пацієнтів; НКК – нирковоклітинна карцинома.

Таблиця 5

ВБЗ за характеристиками захворювання на вихідному рівні