Зелбораф (вемурафеніб) 240 мг табл №56

діюча речовина: vemurafenib;

1 таблетка, містить вемурафенібу 240 мг у вигляді ко-преципітату вемурафенібу і гіпромелози ацетату сукцинату (у співвідношенні 3:7);

допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат;

оболонка таблетки: спирт полівініловий, титану діоксид (E 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид червоний (E 172).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: овальні, двоопуклі, від рожево-білого до оранжево-білого кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «VEM» з одного боку.

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Інгібітори B-Raf серин-треонінкінази (BRAF)

Код АТХ L01E C01

Фармакодинаміка.

Механізм дії і фармакодинамічні ефекти

Вемурафеніб є інгібітором серин-треонінкінази, що кодується геном BRAF. Мутації в гені BRAF призводять до конститутивної активації білків BRAF, що може спричинити проліферацію клітин у разі відсутності асоційованих факторів росту.

Доклінічні дані, одержані у біохімічних аналізах, свідчать, що вемурафеніб потенційно пригнічує BRAF кінази з активуючими мутаціями в кодоні 600 (таблиця 1).

Таблиця 1. Кіназна інгібуюча активність вемурафенібу проти різних BRAF кіназ

* Розраховано на основі 16403 випадків меланом з анотованими мутаціями кодону BRAF 600 в загальній базі даних COSMIC, випуск 71 (листопад 2014).

Ця інгібуюча дія була підтверджена методом ERK фосфорилювання і клітинним антипроліфераційним методом з використанням наявних ліній меланомних клітин, що експресують V600-мутантний BRAF. Результати клітинного антипроліфераційного тесту свідчать, що інгібуюча концентрація 50 проти V600 мутованих клітинних ліній (V600Е, V600R, V600D і V600К мутовані клітинні лінії) варіювала від 0,016 до 1,131 мкМ, у той час як інгібуюча концентрація 50 проти BRAF диких клітинних ліній становила 12,06 і 14,32 мкМ відповідно.

Визначення статусу мутації BRAF

Перед початком прийому препарату Зелбораф® необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 у клітинах пухлини, використовуючи валідований метод дослідження. У клінічних дослідженнях ІІ і ІІІ фази визначення наявності мутації BRAF V600 проводили методом полімеразної ланцюгової реакції в режимі реального часу (мутаційний діагностичний тест Кобас® 4800 BRAF V600).

Клінічна ефективність

Ефективність препарату Зелбораф® вивчалася у ході клінічного дослідження III фази (NO25026) у 336 пацієнтів і в ході клінічного дослідження II фази (NP 22657) у 132 пацієнтів. У всіх пацієнтів була діагностована розповсюджена меланома з мутацією генів BRAF V600 (мутаційний діагностичний тест Кобас® 4800 BRAF V600).

Пацієнти, які раніше не отримували лікування (N025026)

675 пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою та мутацією BRAF V600, які раніше не отримували лікування, були рандомізовані на лікування препаратом Зелбораф® (960 мг двічі на добу щоденно) (n=337) або дакарбазином (1000 мг/м2 в 1-й день кожні 3 тижні) (n=338). Комбінованими первинними точками оцінки ефективності у дослідженні були загальне виживання і виживання без прогресування захворювання. Відзначалися статистично та клінічно значущі поліпшення комбінованої первинної кінцевої точки ефективності за загальним виживанням (p<0,0001) та виживанням без прогресування (p<0,0001) (нестратифікований логранговий критерій). Різниця в показниках виживання без прогресування захворювання виявилася значною і становила 5,3 місяця в групі лікування препаратом Зелбораф® порівняно з 1,6 місяця у групі лікування дакарбазином; співвідношення ризиків 0,26 (p<0,0001). Встановлена сумарна відповідь на терапію становила 48,4 % порівняно з 5,5 % у групах лікування препаратом Зелбораф® і дакарбазином відповідно.

Пацієнти, які не відповіли як мінімум на одну схему попереднього системного лікування (NP 22657)

У неконтрольованому багатоцентровому міжнародному дослідженні ІІ фази, проведеному з участю 132 пацієнтів з метастатичною меланомою з мутацією генів BRAF V600, які раніше отримали хоча б один курс системного лікування, первинний кінцевій показник відповіді на терапію становив 53 % (підтверджений відсоток відповіді на терапію оцінював незалежний дослідницький комітет) при середньому періоді спостереження 12,9 місяця. Середня тривалість загального виживання становила 15,9 місяця. Частота досягнення загального виживання через 6 місяців становила 77 %, через 12 місяців – 58 %.

Фармакокінетика.

Вемурафеніб належить до ІV класу субстанцій за критеріями системи класифікації лікарських засобів (характеризується низькою розчинністю і проникністю). Фармакокінетичні параметри вемурафенібу оцінювалися методом некомпартментного аналізу в ході дослідження I фази і дослідження III фази (20 пацієнтів, які отримували препарат у дозі 960 мг 2 рази на добу протягом 15 днів, і 204 пацієнти, у яких був досягнутий рівноважний стан після прийому препарату протягом 22 днів), а також за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу сукупних даних щодо 458 пацієнтів, серед яких 457 були білої раси.

Всмоктування

Біодоступність у рівноважному стані варіює від 32 до 115 % (у середньому 64 %) внутрішньовенної мікродози. Ці дані отримано в дослідженні I фази без контролю умов харчування у 4 пацієнтів з BRAF V600-позитивними злоякісними новоутвореннями.

Вемурафеніб всмоктується з середнім Тmах приблизно 4 години після одноразового прийому у дозі 960 мг (4 таблетки по 240 мг).

Вемурафеніб демонструє високу індивідуальну варіабельність. У дослідженні фази ІІ AUC0-8год і Cmах у день 1 становили 22,1 ± 12,7 мкг год/мл та 4,1 ± 2,3 мкг/мл. При багаторазовому прийомі вемурафенібу 2 рази на добу спостерігається накопичення препарату. За результатами некомпартментного аналізу, після прийому вемурафенібу у дозі 960 мг двічі на добу в день 15-й/в день 1-й співвідношення варіювало від 15- до 17-кратного щодо AUC і від 13- до 14-кратного щодо Cmax, при цьому в рівноважному стані AUC0-8год і Cmax становили 380,2 ± 143,6 мкг год/мл і 56,7 ± 21,8 мкг/мл відповідно.

Їжа (з високим вмістом жирів) підвищує відносну біодоступність одноразової дози вемурафенібу 960 мг. Середнє геометричне відношення між станом після прийому їжі та натщесерце становило для Cmах і AUC 2,5 та 4,6 – 5,1 раза відповідно. Середнє Тmах зростало від 4 до 7,5 години при прийомі вемурафенібу одноразово разом з їжею.

На даний час невідомо, чи впливає їжа на експозицію вемурафенібу у рівноважному стані. Прийом вемурафенібу натщесерце може призводити до значно нижчої експозиції у рівноважному стані, ніж одночасний прийом разом з їжею або через короткий проміжок часу після їжі. Очікується, що випадковий прийом вемурафенібу натщесерце має незначний вплив на експозицію у рівноважному стані через високе накопичення вемурафенібу у рівноважному стані. Дані з безпеки та ефективності, одержані у пілотних дослідженнях з участю пацієнтів, які приймали вемурафеніб разом з їжею або без неї.

Різниця в експозиції може спостерігатися у зв’язку з відмінностями у шлунково-кишковому вмісті та об’ємі, рН, моториці і часі проходження, а також складі жовчі.

У рівноважному стані середня експозиція вемурафенібу у плазмі крові є стабільною протягом 24-годинного інтервалу, про що свідчить середнє співвідношення 1,13 між концентрацією у плазмі крові до і через 2 - 4 години після прийому ранкової дози.

Після перорального прийому константа швидкості всмоктування у популяції пацієнтів з метастатичною меланомою становить, за розрахунками, 0,19 години-1 (з індивідуальною варіабельністю 101 %).

Розподіл

Об’єм розподілу вемурафенібу, який спостерігається у пацієнтів з метастатичною меланомою, становить 91 л (з індивідуальною варіабельністю 64,8 %). Препарат характеризується високим ступенем зв’язування з білками плазми крові людини in vitro (більше 99 %).

Метаболізм

Відносні кількісні співвідношення вемурафенібу і його метаболітів були вивчені в ході клінічного дослідження балансу маси людини з одноразовою дозою міченого ізотопом 14С вемурафенібу, призначеного перорально. CYP3A4 є основним ферментом, що відповідає за метаболізм вемурафенібу in vitro. Також у людини були ідентифіковані метаболіти кон’югації (глюкуронідація і глікозилювання). Однак у плазмі крові препарат міститься переважно в незміненому вигляді (95%). Хоча метаболізм і не призводить до появи релевантних кількостей метаболітів у плазмі крові, важливість метаболізму для екскреції не може бути виключена.

Виведення

Кліренс вемурафенібу, який спостерігається у пацієнтів з метастатичною меланомою, становить 29,3 л/добу (індивідуальна варіабельність становить 31,9 %). Період напіввиведення вемурафенібу, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, становить 51,6 години (діапазон між 5-м і 95-м перцентилем становить 29,8 - 119,5 години).

У дослідженні балансу маси людини при пероральному прийомі вемурафенібу в середньому 95 % дози відновлювалося протягом 18 днів. Більшість матеріалу, пов’язаного із вемурафенібом (94 %), відновлювалося з фекаліями і менша (1 %) – з сечею. Виведення нирками не є важливим для виведення вемурафенібу, тоді як екскреція з жовчю незміненої сполуки може бути важливим шляхом виведення. Вемурафеніб є субстратом та інгібітором P-gp in vitro.

Фармакокінетика у пацієнтів особливих груп

Пацієнти літнього віку: за результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, вік пацієнтів не має статистично значущого впливу на фармакокінетичні параметри вемурафенібу.

Гендерні відмінності: в ході популяційного фармакокінетичного аналізу було показано, що кліренс препарату, що спостерігали у чоловіків, був більший на 17 %, а об’єм розподілу – на 48 %, ніж у жінок. Незрозуміло, причиною цьому є стать чи розмір тіла. Однак ця різниця є не настільки великою, щоб коригувати дозу залежно від розміру тіла або статі.

Пацієнти із порушеннями функції нирок: у ході популяційного фармакокінетичного аналізу даних, отриманих у клінічних дослідженнях з участю пацієнтів з метастатичною меланомою, було показано, що ниркова недостатність легкого або помірного ступеня тяжкості не впливає на кліренс вемурафенібу (кліренс креатиніну > 40 мл/хв). Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Пацієнти із порушеннями функції печінки: виходячи з доклінічних даних та досліджень мас-балансу, у людини вемурафеніб виводиться переважно через печінку. У популяційному фармакокінетичному аналізі з використанням даних клінічних досліджень пацієнтів з метастатичною меланомою збільшення рівня АСТ і АЛТ і загального білірубіну майже до триразового перевищення верхньої межі норми не впливали на кліренс вемурафенібу. Недостатньо даних для визначення ефекту метаболічної або екскреторної печінкової недостатності на фармакокінетику вемурафенібу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування).

Діти: досліджень фармакокінетичних параметрів вемурафенібу у дітей та підлітків не проводили.

Монотерапія нерезектабельної або метастатичної меланоми, в клітинах якої виявлено мутацію BRAF V600.

Підвищена чутливість до вемурафенібу та інших компонентів препарату.

Вплив вемурафенібу на інші лікарські засоби

Результати, отримані в in vivo дослідженні взаємодії лікарських засобів за участю пацієнтів з метастатичною меланомою, продемонстрували, що вемурафеніб є помірним інгібітором CYP1A2 та індуктором CYP3A4.

Не рекомендується одночасне застосування вемурафенібу та лікарських засобів із вузьким терапевтичним вікном, які метаболізуються CYP1A2 (таких як агомелатин, алосетрон, дулоксетин, мелатонін, рамелтеон, такрин, тизанідин, теофілін). У разі неможливості уникнення одночасного застосування слід дотримуватися обережності, оскільки вемурафеніб може збільшувати експозицію у плазмі крові лікарських засобів, які є субстратами CYP1A2. За наявності клінічних показань слід розглянути питання про зниження дози лікарських засобів, які є субстратами CYP1A2, у разі їх одночасного застосування з вемурафенібом. Одночасне застосування вемурафенібу призводило до збільшення у 2,6 раза експозиції у плазмі крові (AUC) кофеїну (субстрат CYP1A2). В іншому клінічному дослідженні вемурафеніб збільшував Cmax та AUC тизанідину (одноразова доза 2 мг), який є субстратом CYP1A2, приблизно у 2,2 та 4,7 раза відповідно.

Не рекомендується одночасне застосування вемурафенібу та лікарських засобів із вузьким терапевтичним вікном, які метаболізуються CYP3A4. У разі неможливості уникнення одночасного застосування необхідно враховувати, що вемурафеніб може знижувати концентрацію субстратів CYP3A4 у плазмі крові, в результаті чого їхня ефективність може зменшуватися. З огляду на цю взаємодію, ефективність протизаплідних препаратів, що метаболізуються CYP3A4 і застосовуються одночасно з вемурафенібом, може зменшуватися. Слід розглянути питання про корекцію дози субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном, якщо це клінічно показано (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»). У клінічному дослідженні одночасне застосування вемурафенібу призводило до зниження АUC мідазоламу (субстрат CYP3A4) у середньому на 39 % (максимально до 80 %).

В умовах іn vitro спостерігалася слабка індукція CYP2В6 при концентрації вемурафенібу 10 мкмоль/л. На сьогодні невідомо, чи вемурафеніб у концентрації в плазмі крові

100 мкмоль/л у пацієнтів у рівноважному стані (приблизно 50 мкг/мл) знижує концентрацію в плазмі крові одночасно застосовуваних субстратів CYP2В6, таких як бупропіон.

Одночасне застосування з вемурафенібом призводило до зростання AUC S-варфарину (субстрат CYP2C9) на 18 %. Слід дотримуватися обережності та розглянути питання про додатковий моніторинг міжнародного нормалізованого відношення при супутньому застосуванні вемурафенібу та варфарину (див. розділ «Особливості застосування»).

В умовах іn vitro вемурафеніб помірно пригнічував CYP2C8. Значення цих даних in vivo невідоме, але не можна виключати ризик клінічно значущих ефектів при одночасному застосуванні із субстратами CYP2C8. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні із субстратами CYP2C8 з вузьким терапевтичним вікном, оскільки вемурафеніб може збільшувати концентрацію цих лікарських засобів.

У зв’язку з великим періодом напіввиведення вемурафенібу максимальна інгібуюча дія вемурафенібу на лікарський засіб при супутньому застосуванні може не спостерігатися до 8 дня лікування вемурафенібом.

Після відміни терапії вемурафенібом може бути необхідним період вимивання тривалістю 8 днів для уникнення взаємодії з подальшим лікуванням.

Променева терапія

Про посилення токсичної дії внаслідок променевої терапії повідомлялося у пацієнтів, які отримують вемурафеніб (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). У більшості випадків пацієнти отримували променеву терапію по схемі, що дорівнювала або була більшою за 2 Гр/добу (гіпофракціоновані схеми лікування).

Вплив вемурафенібу на транспортні системи інших речовин

У дослідженнях іn vitro було продемонстровано, що вемурафеніб є інгібітором ефлюксних переносників – Р-глікопротеїну (Р-gp) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP).

Клінічне дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами продемонструвало, що багаторазове пероральне застосування вемурафенібу (960 мг двічі на добу) збільшувало експозицію при пероральному застосуванні разової дози субстрату P-gp дигоксину приблизно у 1,8 і 1,5 раза для AUClast і Cmax відповідно. Слід виявляти обережність при супутньому застосуванні вемурафенібу та субстратів P-gp (наприклад аліскірен, амбрісентан, колхіцин, дабігатрану етексилат, дигоксин, еверолімус, фексофенадин, лапатиніб, маравірок, нілотиніб, посаконазол, ранолазин, сиролімус, ситагліптин, талінолол, топотекан). Також слід розглянути можливість зниження дози одночасно застосовуваного лікарського засобу, якщо це клінічно показано. Слід розглянути можливість додаткового моніторингу рівня лікарських засобів, які є субстратами Р-gp та мають вузький терапевтичний діапазон (наприклад, дигоксин, дабігатрану етексилат, аліскірен) (див. розділ «Особливості застосування»).

Невідомо, як впливає вемурафеніб на лікарські засоби, які є субстратами BCRP.

Не можна виключити, що вемурафеніб може збільшувати експозицію лікарських засобів, які транспортує BCRP (наприклад, метотрексат, мітоксантрон, розувастатин).

Багато протипухлинних препаратів є субстратами BCRP, і тому існує теоретичний ризик взаємодії з вемурафенібом.

На даний час невідомий потенційний вплив вемурафенібу на інші транспортери.

Вплив лікарських засобів на вемурафеніб при супутньому застосуванні

Результати досліджень іn vitro свідчать, що метаболізм CYP3A4 і глюкуронізація відповідають за метаболізм вемурафенібу. Екскреція з жовчю є ще одним важливим механізмом виведення вемурафенібу. У дослідженнях іn vitro було продемонстровано, що вемурафеніб є субстратом ефлюксних переносників – Р-gp та BCRP. На даний час невідомо, чи є вемурафеніб субстратом також інших транспортних білків. Одночасне застосування сильних інгібіторів CYP3A4 або індукторів чи інгібіторів/індукторів активності транспортних білків може впливати на концентрації вемурафенібу.

Супутнє застосування ітраконазолу, потужного інгібітора CYP3A4/Pgp, призводило до збільшення AUC вемурафенібу в рівноважному стані приблизно на 40 %. Вемурафеніб слід приймати з обережністю у комбінації із сильними інгібіторами CYP3A4, глюкуронізації та/або транспортних білків (наприклад, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином, кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом, посаконазолом, нефазодоном, атазанавіром). Безпеку застосування пацієнтам, які отримують супутнє лікування такими препаратами, слід ретельно контролювати і, якщо клінічно показано, змінювати дозу (див. таблицю 2 у розділі «Спосіб застосування та дози»).

У клінічному дослідженні одночасне застосування 1 дози 960 мг вемурафенібу з рифампіцином значно знижувало плазмову експозицію вемурафенібу приблизно на 40 %.

Одночасне застосування із сильними індукторами Р-gp, глюкуронізації та/або CYP3A4 (наприклад, рифампіцином, рифабутином, карбамазепіном, фенітоїном або звіробоєм) може призвести до недостатньої експозиції вемурафенібу. Тому слід уникати одночасного застосування вемурафенібу з сильними індукторами Р-gp, глюкуронізації та/або CYP3A4.

Вплив інгібіторів Р-gp і BCRP, які також не є сильними інгібіторами CYP3A4, невідомий. Не можна виключити, що на фармакокінетику вемурафенібу можуть впливати такі лікарські засоби через вплив на Р-gp (наприклад, верапаміл, циклоспорин, хінідин) або BCRP (наприклад, циклоспорин, гефітиніб).

Перед початком прийому препарату Зелбораф® необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 у клітинах пухлини з використанням валідованого методу дослідження. Ефективність і безпека вемурафенібу для пацієнтів з пухлинами, які експресують BRAF V600 не-Е та не-К мутації, точно не встановлені (див. розділ «Фармакодинаміка»). Вемурафеніб не слід застосовувати пацієнтам зі злоякісною меланомою з диким типом BRAF.

Реакції гіперчутливості

На тлі прийому препарату Зелбораф® зареєстровано серйозні реакції гіперчутливості, у тому числі анафілактичні реакції (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»). Тяжкі реакції гіперчутливості можуть включати синдром Стівенса-Джонсона, генералізований висип, еритему та артеріальну гіпотензію. При розвитку серйозних реакцій гіперчутливості прийом препарату Зелбораф® слід припинити назавжди.

Дерматологічні реакції

У пілотних клінічних дослідженнях повідомлялося про тяжкі дерматологічні реакції у пацієнтів, які отримували вемурафеніб, що включали рідко випадки синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного епідермального некролізу. При застосуванні препарату Зелбораф® повідомляли про випадки медикаментозного висипу з еозинофілією і системним ураженням (DRESS-синдром) (див. розділ «Побічні реакції»). Для пацієнтів, які перенесли тяжку дерматологічну реакцію, лікування вемурафенібом слід припинити назавжди.

Посилення токсичної дії іонізуючого випромінювання

Про випадки місцевої запальної реакції в раніше опроміненій ділянці і сенсибілізації до випромінювання повідомлялося у пацієнтів, які отримували променеву терапію до, під час або після лікування вемурафенібом. У більшості випадків виникали ураження шкіри, а в деяких випадках спостерігали ураження внутрішніх органів з летальними наслідками (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»). Вемурафеніб необхідно застосовувати з обережністю під час або після променевої терапії.

Подовження інтервалу QT

Подовження інтервалу QT, пропорційне до тривалості застосування препарату, спостерігалося в ході неконтрольованого відкритого дослідження інтервалу QT ІІ фази, в якому брали участь раніше ліковані пацієнти з метастатичною меланомою (див. розділ «Побічні реакції»). Подовження інтервалу QT може сприяти збільшенню ризику виникнення шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію типу «пірует». Лікування вемурафенібом не рекомендується пацієнтам з некоригованими порушеннями електролітного балансу (у тому числі магнію) і синдромом подовження інтервалу QT, а також пацієнтам, які приймають лікарські препарати, що сприяють подовженню інтервалу QT.

Перед початком прийому препарату, через місяць лікування вемурафенібом і після кожної зміни його дози необхідно робити ЕКГ і дослідження електролітного балансу (у т. ч. магнію). У подальшому реєстрацію ЕКГ і визначення вмісту електролітів необхідно повторювати пацієнтам (зокрема з помірним та тяжким порушенням функції печінки) щомісячно протягом перших 3 місяців, а далі через кожні 3 місяці або частіше при наявності клінічних показань. Якщо коригований інтервал QT становить більше 500 мс, починати прийом препарату Зелбораф® не рекомендується. Якщо під час лікування коригований інтервал QT становить більше 500 мс, слід тимчасово перервати лікування препаратом Зелбораф®, усунути електролітні порушення (у тому числі балансу магнію) і досягнути корекції кардіальних факторів ризику подовження інтервалу QT (наприклад, застійна серцева недостатність, брадиаритмії). Не слід повторно ініціювати лікування, поки інтервал QT не буде менше 500 мс, і повторне лікування слід розпочинати зі зменшеної дози, як описано в таблиці 3. Якщо після корекції супутніх факторів ризику значення коригованого інтервалу QT становить більше 500 мс і відрізняється від початкового значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату, більше ніж на 60 мс, прийом препарату Зелбораф® слід припинити назавжди.

Офтальмологічні реакції

Повідомлялося про серйозні офтальмологічні реакції, у тому числі увеїт, ірит та оклюзію вени сітківки. Слід здійснювати рутинний нагляд пацієнтів на предмет появи офтальмологічних реакцій.

Плоскоклітинна карцинома шкіри<