Фармакодинаміка
Механізм дії
Розвиток злоякісної пухлини передміхурової залози залежить від наявності андрогенів і реагує на пригнічення активності андрогенних рецепторів на клітинах. Незважаючи на низькі або дуже низькі рівні андрогенів у плазмі крові, що не визначаються, активність андрогенних рецепторів на клітинах пухлини продовжує сприяти прогресуванню хвороби. Стимуляція росту пухлинних клітин за допомогою андрогенних рецепторів вимагає їх транслокації в ядро клітини і зв’язування з ДНК. Ензалутамід є потужним інгібітором андрогенних рецепторів, який блокує декілька етапів сигнального шляху андрогенних рецепторів. Ензалутамід конкурентно інгібує зв’язування андрогенів з андрогенними рецепторами, пригнічує ядерну транслокацію активованих рецепторів і пригнічує зв’язування активованих рецепторів андрогенів з ДНК, навіть в умовах надлишкової експресії андрогенних рецепторів і в клітинах пухлини, резистентних до антиандрогенів. Лікування ензалутамідом пригнічує ріст клітин пухлини передміхурової залози і може індукувати загибель клітин і регресію пухлини. В ході доклінічних досліджень у ензалутаміду була відсутня активність агоніста андрогенних рецепторів.
Фармакодинамічні властивості
У ході ІІІ фази клінічного дослідження (AFFIRM) з участю пацієнтів після неефективної хіміотерапії доцетакселом у 54 % пацієнтів, які отримували ензалутамід, порівняно з 1,5 % пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігалося щонайменше 50-відсоткове зниження рівня простатичного специфічного антигену (ПСА) порівняно з початковим рівнем.
У ході ІІІ фази іншого клінічного випробування (PREVAIL) з участю пацієнтів, які не отримували раніше хіміотерапію, у хворих, які приймали ензалутамід, був продемонстрований значно вищий показник зниження ПСА (визначається як ? 50 % зниження порівняно з початковим рівнем), ніж у пацієнтів, які приймали плацебо: 78 % проти 3,5 % (різниця – 74,5 %, р < 0,0001).
У ході II фази клінічного випробування (TERRAIN) з участю пацієнтів, які не отримували раніше хіміотерапію, у хворих, які приймали ензалутамід, був продемонстрований значно вищий показник зниження ПСА (визначається як ? 50 % зниження порівняно з початковим рівнем), ніж у пацієнтів, які приймали бікалутамід: 82,1 % проти 20,9 % (різниця – 61,2 %, р < 0,0001).
У дослідженні з участю однієї когорти пацієнтів (9785-CL-0410), які раніше отримували протягом не менше 24 тижнів абіратерон (плюс преднізон), у 22,4 % пацієнтів було зареєстровано ? 50 % зниження рівня ПСА порівняно з початковим рівнем. Відповідно до попереднього анамнезу хіміотерапії, частка пацієнтів зі зниженням рівня ПСА ? 50 % була 22,1 % і 23,2 % у групі без попередньої хіміотерапії і групі застосування хіміотерапії відповідно. В клінічному дослідженні MDV3100-09 (STRIVE) з участю пацієнтів з неметастатичним та метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози (КРРПЗ) у групі застосування ензалутаміду була продемонстрована достовірно більш висока частота підтвердженої відповіді за загальним рівнем ПСА (визначено як зниження на ? 50 % порівняно з початковим значенням) порівняно з групою застосування бікалутаміду: 81,3 % та 31,3 % відповідно (різниця = 50 %, р < 0,0001).
У клінічному дослідженні MDV3100-14 (PROSPER) з участю пацієнтів з неметастатичним КРРПЗ у групі застосування ензалутаміду була продемонстрована достовірно більш висока частота підтвердженої відповіді за загальним рівнем ПСА (визначено як зниження на ? 50 % порівняно з вихідним значенням) порівняно з групою плацебо: 76,3 % та 2,4 % відповідно (різниця – 73,9 %, р < 0,0001).
Клінічна ефективність і безпека
Ефективність ензалутаміду була встановлена у трьох рандомізованих плацебо-контрольованих багатоцентрових клінічних дослідженнях ІІІ фази [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] у пацієнтів із метастатичним раком передміхурової залози при прогресуванні захворювання на тлі андрогендеприваційної терапії (при застосуванні аналога лютеїнізуючого гормону рилізинг-гормону (ЛГРГ) або після білатеральної орхіектомії). В дослідженні PREVAIL брали участь пацієнти, які не отримували лікування із застосуванням хіміотерапії; а в дослідженні AFFIRM брали участь пацієнти, які отримували до цього доцетаксел; дослідження PROSPER включало пацієнтів з неметастатичним КРРПЗ. Крім того, ефективність у пацієнтів з метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози (мГЧРПЗ) також була встановлена в одному рандомізованому плацебо-контрольованому багатоцентровому клінічному дослідженні фази 3 [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Усі пацієнти отримували аналог ЛГРГ або перенесли білатеральну орхіектомію. В досліджуваній групі ензалутамід застосовували перорально в дозі 160 мг на добу. У п’яти клінічних дослідженнях (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM і PREVAIL) пацієнти отримували плацебо в контрольній групі; пацієнтам також дозволялось, але не вимагалось застосування преднізолону (максимальна допустима добова доза преднізолону 10 мг або еквівалентна доза).
Незалежні зміни рівня ПСА не завжди визначають клінічну ефективність. Таким чином, у чотирьох дослідженнях було рекомендовано, щоб пацієнти продовжували приймати призначену терапію до появи у них симптомів, що відповідають критеріям вибування з дослідження, як зазначається нижче для кожного дослідження.
Дослідження MDV3100-13 (EMBARK) (пацієнти з високим ризиком неметастатичного раку раку сечового міхура з BCR).
У дослідженні EMBARK взяли участь 1068 пацієнтів з високим ризиком неметастатичного раку сечового міхура з BCR, яких було рандомізовано у співвідношенні 1:1:1 для отримання лікування ензалутамідом перорально в дозі 160 мг один раз на добу одночасно з АДТ (N = 355), ензалутамідом перорально в дозі 160 мг один раз на добу у відкритій монотерапії (N = 355) або плацебо перорально 1 раз на добу одночасно з АДТ (N = 358) (АДТ визначається як лейпролід). Усі пацієнти попередньо проходили остаточну терапію радикальною простатектомією або променевою терапією (включаючи брахітерапію) або обома методами з лікувальною метою. Пацієнти повинні були мати підтвердження неметастатичного захворювання за допомогою сліпого незалежного центрального огляду (BICR) та біохімічний рецидив високого ризику (визначений часом подвоєння ПСА ?9 місяців). Пацієнти також повинні були мати значення ПСА ?1 нг/мл, якщо їм попередньо проводилася радикальна простатектомія (з променевою терапією або без неї) як первинне лікування раку простати, або значення ПСА щонайменше на 2 нг/мл вище надирного рівня, якщо їм попередньо проводили лише променеву терапію. Пацієнти, які попередньо перенесли простатектомію та були придатними кандидатами для променевої терапії, визначеної дослідником, були виключені з дослідження.
Пацієнти були стратифіковані за скринінговим рівнем ПСА (?10 нг/мл проти >10 нг/мл), часом подвоєння ПСА (?3 місяці проти >3 місяців до ?9 місяців) та попередньою гормональною терапією (попередня гормональна терапія проти відсутності попередньої гормональної терапії). Для пацієнтів, у яких значення ПСА були невизначеними (<0,2 нг/мл) на 36-му тижні, лікування було призупинено на 37-му тижні, а потім відновлено, коли значення ПСА збільшилися до ?2,0 нг/мл для пацієнтів з попередньою простатектомією або ?5,0 нг/мл для пацієнтів без попередньої простатектомії. Для пацієнтів, у яких значення ПСА були виявлені на 36-му тижні (?0,2 нг/мл), лікування продовжувалося без призупинення до досягнення критеріїв остаточного припинення лікування. Лікування остаточно припинялося, коли розвиток рентгенологічної прогресії був підтверджений централізованим оглядом після початкового локального оцінювання.
Демографічні та вихідні характеристики були добре збалансовані між трьома групами лікування. Загальний медіанний вік на момент рандомізації становив 69 років (діапазон: 49?93). Більшість пацієнтів у загальній популяції були європеоїдної раси (83,2 %), 7,3 % були азіатами та 4,4 % були негроїдної раси. Медіана часу подвоєння ПСА становила 4,9 місяця. 74 % пацієнтів попередньо проходили остаточну терапію радикальною простатектомією, 75 % пацієнтів попередньо проходили променеву терапію, а 49 % пацієнтів попередньо проходили терапію обома методами. 32 % пацієнтів мали бал за шкалою Глісона ?8. Бал за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG PS) на момент включення до дослідження становив 0 для 92 % пацієнтів та 1 для 8 % пацієнтів.
Первинною кінцевою точкою була виживаність без метастазів (ВБМ) у пацієнтів, рандомізованих для отримання ензалутаміду плюс АДТ, порівняно з пацієнтами, рандомізованими для отримання плацебо плюс АДТ. Виживаність без метастазів визначалася як час від рандомізації до рентгенологічної прогресії або летального наслідку під час дослідження, залежно від того, що настало раніше.
Вторинні кінцеві точки, що оцінювалися за множинною перевіркою, включали час до прогресування ПСА, час до першого застосування протипухлинної терапії та загальну виживаність. Іншою вторинною кінцевою точкою, що перевірялася за множинною перевіркою, була ВБМ у пацієнтів, рандомізованих для отримання ензалутаміду як монотерапії, порівняно з пацієнтами, рандомізованими для отримання плацебо плюс АДТ. Після введення АДТ у вигляді ензалутаміду плюс АДТ або плацебо плюс АДТ, рівень тестостерону швидко знижувався до кастраційного рівня та залишався низьким до переривання лікування через 37 тижнів. Після переривання рівень тестостерону поступово підвищувався майже до початкового рівня. Після повторного початку лікування він знову знижувався до кастраційного рівня. У групі монотерапії ензалутамідом рівень тестостерону підвищувався після початку лікування та повертався до початкового рівня після переривання лікування. Вони знову зросли після відновлення лікування ензалутамідом.
Дослідження 9785-CL-0335 (ARCHES) (пацієнти з мГЧРПЗ)
У дослідження ARCHES було включено 1150 пацієнтів з мГЧРПЗ, рандомізованих у співвідношенні 1:1 для лікування ензалутамідом плюс АДТ або плацебо плюс АДТ (АДТ, визначений як аналог ЛГРГ, або білатеральна орхіектомія). Пацієнти отримували ензалутамід по 160 мг один раз на добу (N = 574) або плацебо (N = 576).
Пацієнти з метастатичним раком передміхурової залози, підтвердженим позитивним результатом радіологічного дослідження (на захворювання кісток) або зафіксованими метастатичними ураженнями, встановленим на КТ або МРТ (для м’яких тканин), відповідали критеріям включення. Пацієнти, у яких поширення захворювання обмежувалося регіональними тазовими лімфатичними вузлами, не включались у дослідження. Пацієнти могли отримувати до 6 циклів терапії доцетакселом протягом 2 місяців з першого дня застосування лікарського засобу без жодних ознак прогресування захворювання під час або після завершення терапії доцетакселом. З дослідження виключались пацієнти з відомими або підозрюваними метастазами в мозок або активними лептоменінгеальними захворюваннями, або із наявністю судом в анамнезі чи наявністю будь-яких розладів, що можуть сприяти судомному нападу.
Демографічні та вихідні характеристики учасників у двох групах лікування були добре збалансовані. Середній вік при рандомізації становив 70 років в обох групах терапії. Більшість пацієнтів у загальній популяції були європеоїдної раси (80,5 %); 13,5 % були монголоїдної раси та 1,4 % – негроїдної раси. На початку дослідження оцінка стану за критеріями Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG PS) становила 0 для 78 % та 1 для 22 % пацієнтів. Учасників стратифікували за низьким та великим ступенем патологічного процесу та попередньою терапією доцетакселом при раку передміхурової залози. 37 % пацієнтів мали низький ступінь захворювання, а 63 % пацієнтів мали високий ступінь патологічного процесу. 82 % пацієнтів не отримували попередньої терапії доцетакселом, 2 % – отримали 1–5 циклів та 16 % – 6 попередніх циклів. Паралельна терапія доцетакселом не дозволялася.
Показник виживаності без радіографічної прогресії (рБПВ), який ґрунтується на незалежному центральному огляді, був основною кінцевою точкою, визначеною як час від рандомізації до перших об’єктивних доказів рентгенографічного прогресування захворювання або летального наслідку (через будь-яку причину від часу рандомізації до 24 тижнів з моменту припинення прийому лікарського засобу) залежно від того, що сталося раніше. Ензалутамід продемонстрував статистично значуще зниження ризику рБПВ на 61 % порівняно з плацебо [HR = 0,39 (95 % ДІ: 0,30, 0,50); р < 0,0001]. Послідовні результати рБПВ спостерігались у пацієнтів з високим або низьким ступенем захворювання та пацієнтів із попередньою терапією доцетакселом та без неї. Медіана часу до рБПВ не була досягнута в групі ензалутаміду і становила 19 місяців (95 % ДІ: 16,6, 22,2) у групі плацебо. Основними вторинними кінцевими точками ефективності, оціненими у дослідженні, включали час до прогресування за рівнем ПСА, час початку нової протипухлинної терапії, рівень невизначуваного ПСА (зниження до < 0,2 мкг/л) та рівень об’єктивної відповіді (RECIST 1.1 на основі незалежного огляду). Для всіх цих вторинних кінцевих точок було продемонстровано статистично значуще покращення у пацієнтів, які отримували ензалутамід, порівняно з тими, хто отримував плацебо. Ще одною основною вторинною кінцевою точкою ефективності, яку оцінювали в дослідженні, був показник загальної виживаності. У попередньо визначеному підсумковому аналізі загальної виживаності, проведеному, коли зареєстровано 356 летальних випадків, продемонстровано статистично значуще зниження ризику летального наслідку на 34 % у групі пацієнтів, які були рандомізовано відібані для прийому ензалутаміду, порівняно з групою, рандомізованою для прийому плацебо [HR = 0,66, (95 % ДІ: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Середній час загального виживання не був досягнутий у жодній групі лікування. Розрахунковий середній час спостереження для всіх пацієнтів становив 44,6 місяця. Дослідження MDV3100-14 (PROSPER) (пацієнти з неметастатичним КРРПЗ)
У дослідження PROSPER було включено 1401 пацієнта з неметастатичним КРРПЗ з високим ризиком прогресування з безсимптомним перебігом, ці пацієнти продовжували андрогендеприваційну терапію (АДТ; застосування аналога ЛГРГ або попередня білатеральна орхіектомія). Для участі пацієнтів у дослідженні був необхідний час подвоєння рівня ПСА ? 10 місяців, рівень ПСА ? 2 нг/мл та підтвердження неметастатичного захворювання при централізованій незалежній сліпій оцінці (ЦНСО).
У дослідженні було дозволено брати участь пацієнтам із серцевою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості (I або II клас за NYHA) та пацієнтам, які приймають засоби, що призводять до зниження судомного порога. З дослідження були виключені пацієнти з судомними нападами в анамнезі або станом, який може сприяти розвитку судом, або ті, хто раніше отримував деякі лікарські засоби з приводу раку передміхурової залози (тобто хіміотерапію, кетоконазол, абіратерону ацетат, аміноглутетимід та/або ензалутамід). Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 2:1 на прийом ензалутаміду всередину в дозі 160 мг один раз на добу (N = 933) або плацебо (N = 468). Пацієнти були стратифіковані залежно від часу подвоєння рівня простат-специфічного антигена (ПСА) (ЧППСА) (< 6 місяців або ? 6 місяців) та застосування остеомодифікуючих засобів (так або ні). Демографічні та вихідні характеристики були добре збалансовані в обох групах. Медіана віку при рандомізації становила 74 роки в групі ензалутаміду та 73 роки в групі плацебо. Більшість пацієнтів (приблизно 71 %) в дослідженні були європеоїдної раси; 16 % – монголоїдної раси, 2 % – негроїдної раси. У 81 % пацієнтів оцінка загального стану за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) становила 0, а в 19 % пацієнтів – становила 1.
Виживаність без метастазування (ВБМ) була первинною кінцевою точкою, що визначалася як час від рандомізації до рентгенографічного прогресування або летального наслідку протягом 112 днів після припинення лікування без ознак рентгенографічного прогресування, залежно від того, яка подія була першою. Основні вторинні кінцеві точки, що оцінювалися в дослідженні, включали час до прогресування за рівнем ПСА, час до першого застосування нової протипухлинної терапії (ВДПТ), загальну виживаність (ЗВ). Додаткові вторинні кінцеві точки включали час до першого застосування цитотоксичної хіміотерапії та виживаність без застосування хіміотерапії.
При застосуванні ензалутаміду було продемонстровано статистично достовірне зниження відносного ризику рентгенографічного прогресування або летального наслідку на 71 % порівняно з плацебо [ВР = 0,29 (95 % ДІ: 0,24–0,35), p < 0,0001]. Медіана ВБМ становила 36,6 місяця (95 % ДІ: 33,1–НД) у групі ензалутаміду та 14,7 місяця (95 % ДІ: 14,2–15) у групі плацебо.
Зіставні результати ВБМ були також відзначені у всіх попередньо передбачених підгрупах пацієнтів, стратифікованих за ЧППСА (< 6 місяців або ? 6 місяців), демографічним регіоном (Північна Америка, Європа, інші регіони), віком (< 75 років або ? 75 років), попереднім застосуванням остеомодифікуючих лікарських засобів (так або ні). Остаточний аналіз загальної виживаності, проведений після реєстрації 466 летальних випадків, показав статистично значуще поліпшення загальної виживаності у пацієнтів, рандомізованих для прийому ензалутаміду, порівняно з пацієнтами, рандомізованими для прийому плацебо, з 26,6 % зниженням ризику летального наслідку [коефіцієнт ризику (HR) = 0,734, (95 % ДІ: 0,608; 0,885), p = 0,0011]. Медіана часу спостереження становила 48,6 та 47,2 місяця для груп ензалутаміду та плацебо відповідно. 33 % пацієнтів, які отримували ензалутамід, та 65 % пацієнтів, які отримували плацебо, пройшли принаймні один наступний цикл протипухлинної терапії, що може продовжити загальну виживаність.
Ензалутамід продемонстрував статистично достовірне зниження відносного ризику прогресування за рівнем ПСА на 93 % порівняно з плацебо [ВР = 0,07 (95 % ДІ: 0,05–0,08), p < 0,0001]. Медіана часу до прогресування за рівнем ПСА становила 37,2 місяця (95 % ДІ: 33,1–НД) у групі ензалутаміду та 3,9 місяця (95 % ДІ: 3,8, 4) у групі плацебо.
Ензалутамід продемонстрував статистично достовірне подовження часу до першого застосування нової протипухлинної терапії порівняно з плацебо [ВР = 0,21 (95 % ДІ: 0,17?0,26), p < 0,0001]. Медіана часу до першого застосування нової протипухлинної терапії становила 39,6 місяця (95 % ДІ: 37,7–НД) у групі ензалутаміду та 17,7 місяця (95 % ДІ: 16,2?19,7) у групі плацебо.
Дослідження MDV3100-09 (STRIVE) (пацієнти з неметастатичним / метастатичним КРРПЗ, які не отримували хіміотерапію)
У дослідження STRIVE було включено 396 пацієнтів з КРРПЗ (неметастатичним або метастатичним), які мали підтверджене (серологічно або рентгенологічно) прогресування захворювання, незважаючи на первинну андроген-деприваційну терапію; хворі були рандомізовані на прийом або ензалутаміду в дозі 160 мг один раз на добу (N = 198), або бікалутаміду в дозі 50 мг один раз на добу (N = 198). ВБП (виживаність без прогресування) було встановлено основною кінцевою точкою, що визначалася як час від рандомізації до перших об’єктивних доказів прогресії за рентгенологічними даними, ПСА-прогресії або летального наслідку під час дослідження.
Медіана ВБП становила 19,4 місяця (95 % ДІ: 16,5, не досягнуто) у групі ензалутаміду порівняно з 5,7 місяця (95 % ДІ: 5,6, 8,1) у групі бікалутаміду [HR = 0,24 (95 % ДІ: 0,18, 0,32), р < 0,0001].
Значуща перевага ензалутаміду порівняно з бікалутамідом і стабільне покращення ВБП спостерігались у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів. З підгрупи пацієнтів з неметастатичним КРРПЗ (N = 139) у 19 із 70 (27,1 %) осіб, які отримували ензалутамід, та у 49 із 69 (71 %) осіб, які отримували бікалутамід, реєстрували ВБП (всього 68 випадків). Співвідношення ризику становило 0,24 (95 % ДІ: 0,14, 0,42), а медіана періоду ВБП не була досягнута в групі ензалутаміду проти 8,6 місяця у групі бікалутаміду.
Дослідження 9785-CL-0222 (TERRAIN) (пацієнти з метастатичним КРРПЗ, які не отримували хіміотерапію)
У дослідження TERRAIN було включено 375 пацієнтів з метастатичним КРРПЗ, які не отримували хіміо- та антиандрогенну терапію. Вони були рандомізовані на прийом або ензалутаміду в дозі 160 мг один раз на добу (N = 184), або бікалутаміду в дозі 50 мг один раз на добу (N = 191). Медіана ВБП становила 15,7 місяця для пацієнтів, які отримували ензалутамід, проти 5,8 місяця для пацієнтів, які отримували бікалутамід [HR = 0,44 (95 % ДІ: 0,34, 0,57), р < 0,0001]. Виживаність без прогресування була визначена за об’єктивними рентгенологічними даними щодо прогресування захворювання шляхом незалежного центрального огляду пов’язаних зі скелетом подій, початку нової протипухлинної терапії або летального наслідку з будь-якої причини, залежно від того, що сталося раніше. Стабільне покращення ВБП спостерігалась у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів.
Дослідження MDV3100-03 (PREVAIL) (пацієнти з КРРПЗ, які не отримували хіміотерапію). Загалом 1717 пацієнтів без симптомів або з помірно вираженими симптомами, які не отримували хіміотерапії, були рандомізовані 1:1 в групи ензалутаміду в дозі 160 мг 1 раз на добу (N = 872) або плацебо 1 раз на добу (N = 845). В дослідження включалися пацієнти з вісцеральними розладами, з наявністю помірно вираженої та вираженої серцевої недостатності [клас І або ІІ хронічної серцевої недостатності за функціональною класифікацією Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів (NYHA)] в анамнезі, і пацієнти, які приймали лікарські засоби, що можуть знижувати судомний поріг. З дослідження виключалися пацієнти з судомами в анамнезі або станом, що може сприяти виникненню судом, та пацієнти з помірним або вираженим болем, спричиненим раком передміхурової залози. Лікування в дослідженні продовжувалося до прогресування захворювання (наявність радіографічної прогресії, ускладнення з боку кісток або клінічного прогресування) і початку або цитотоксичної терапії, або лікування іншим досліджуваним засобом чи до розвитку непереносимої токсичності.
Демографічні показники пацієнтів та вихідні характеристики захворювання були збалансовані між групами лікування. Середній вік становив 71 рік (42–93 роки), а расовий розподіл був таким: європейці становили 77 %, азіати – 10 %, афроамериканці – 2 %, представники інших або не встановлених рас – 11 %. У 68 % відзначався бал 0 за шкалою оцінки життєдіяльності ECOG, та у 32 % пацієнтів відзначався бал 1 за шкалою ECOG. У 67 % пацієнтів вихідна оцінка болю становила 0–1 (відсутність симптомів), а у 32 % пацієнтів – 2–3 (помірні симптоми) при оцінці згідно з коротким питальником щодо оцінки болю (скорочена форма) (посилення болю за минулі 24 години за шкалою від 0 до 10). Приблизно у 45 % пацієнтів на початку дослідження відзначалися захворювання м’яких тканин, а у 12 % пацієнтів відзначалися вісцеральні (легені та/або печінка) метастази. Складеними первинними точками показників ефективності були загальна виживаність та виживаність без радіографічної прогресії (рБПВ). У доповнення до первинних точок ефективність оцінювалась за часом до початку цитотоксичної хіміотерапії, найкращою загальною відповіддю з боку м’яких тканин, часом до першого кісткового ускладнення, ПСА-відповіддю (зниження ? 50 % від початкового рівня), періодом прогресії за рівнем ПСА та періодом погіршення загального бала за шкалою FACT-P.
Радіографічна прогресія оцінювалася при послідовних променевих обстеженнях з використанням критеріїв PCWG2 (для кісткових уражень) та/або RECIST v1.1 (при ураженні м’яких тканин). При оцінці рБПВ використовувалася централізована оцінка радіографічної прогресії.
У проміжному аналізі загальної виживаності при летальному наслідку 540 пацієнтів було показано, що при лікуванні ензалутамідом відзначалося статистично достовірне збільшення загальної виживаності порівняно з плацебо зі зниженням ризику летального наслідку на 29,4 % [співвідношення ризиків (СР) = 0,706 (95 % ДІ: 0,60; 0,84), р < 0,0001]. Оновлений аналіз проводився при наявності 784 летальних випадків.
Результати оновленого аналізу виживаності (середній період виживання становив 35,3 та 31,3 місяця відповідно [СР = 0,77 (95 % ДІ: 0,67; 0,88), р < 0,0002]) відповідали даним проміжного аналізу (середній період виживаності становив 32,4 та 30,2 місяця відповідно [СР = 0,71 (95 % ДІ: 0,60; 0,84), р < 0,00041]).
В оновленому аналізі 52 % пацієнтів, які приймали ензалутамід, та 81 % пацієнтів, які приймали плацебо, проходили лікування метастатичного кастраційно-резистентного раку передміхурової залози, що може подовжувати період загальної виживаності.
Заключний аналіз п’ятирічних даних дослідження PREVAIL показав, що у пацієнтів, які отримували ензалутамід, зберігалося статистично значуще збільшення показника загальної виживаності (ЗВ) порівняно з таким у пацієнтів групи плацебо [HR = 0,835, (95 % ДІ: 0,75, 0,93); р-значення = 0,0008], незважаючи на те, що 28 % пацієнтів, які отримували плацебо, переходили на ензалутамід. П’ятирічний показник ЗВ становив 26 % для групи ензалутаміду порівняно з 21 % для групи плацебо.
У запланованому аналізі рБПВ відзначалося статистично достовірне покращення у групах лікування зі зниженням ризику радіографічної прогресії або летального наслідку на 81,4 % у групі ензалутаміду [СР = 0,19 (95 % ДІ: 0,15; 0,23), р < 0,0001]. Прогресія відзначалася у 118 (14 %) пацієнтів, які одержували лікування ензалутамідом, та у 321 (40 %) пацієнтів, які отримували плацебо. Медіана рБПВ не була досягнута (95 % ДІ: 3,7; 5,4) у групі плацебо. Однакове покращення рБПВ відзначалося у всіх раніше визначених підгрупах пацієнтів (наприклад, вік, початковий статус ECOG, вихідний рівень ПСА та ЛДГ, бал Глісона на момент діагнозу, захворювання внутрішніх органів при скринінгу). У запланованому аналізі рБПВ під час спостереження було показано статистично достовірне покращення у групах лікування зі зниженим ризиком радіографічної прогресії або летального наслідку на 69,3 % у групі ензалутаміду [СР = 0,31 (95 % ДІ: 0,27; 0,35), р < 0,0001]. Медіана рБПВ становила 19,7 місяця в групі ензалутаміду та 5,4 місяця в групі плацебо.
У доповнення до складених первинних показників ефективності статистично достовірне покращення відзначалося за такими проспективно визначеними кінцевими точками. Медіана часу до початку цитотоксичної хіміотерапії становила 28 місяця для пацієнтів, які отримували ензалутамід, та 10,8 місяця для пацієнтів, які отримували плацебо [СР = 0,35; (95 % ДІ: 0,3; 0,4), р < 0,0001].
Пацієнти з групи ензалутаміду із визначеним захворюванням на початковому рівні та наявною об’єктивною відповіддю з боку м’яких тканин становили 58,8 % (95 % ДІ: 53,8; 63,7) порівняно з 5 % (95 % ДІ: 3; 7,7) пацієнтів, які отримували плацебо. Абсолютна відмінність в об’єктивній відповіді з боку м’яких тканин між пацієнтами групи ензалутаміду і плацебо становила 53,9 % [(95 % ДІ: 48,5; 59,1), р < 0,0001]. Повна відповідь відзначалася у 19,7 % пацієнтів, які отримували ензалутамід, порівняно з 1 % пацієнтів, які отримували плацебо, а часткова відповідь відзначалася у 39,1 % пацієнтів, які отримували ензалутамід, проти 3,9 % пацієнтів, які отримували плацебо.
Ензалутамід достовірно знижує ризик першого ускладнення з боку кісток на 28 % [СР = 0,718 (95 % ДІ: 0,61; 0,84), р < 0,0001]. Ускладнення з боку кісток визначається як променева терапія або хірургія на кісткових тканинах у зв’язку з раком передміхурової залози, патологічний перелом кісток, здавлення кісткового мозку або зміна протипухлинної терапії для лікування болю в кістках. Аналіз включав 587 ускладнень з боку кісток, з яких 389 випадків (66,3 %) – внаслідок променевої терапії, 79 випадків (13,5 %) – здавлення спинного мозку, 70 випадків (11,9 %) – патологічний кістковий перелом, 45 випадків (7,6 %) – зміна протипухлинної терапії для лікування болю в кістках, 22 випадки (3,7 %) – хірургія на кістковій тканині.
У пацієнтів, які отримували ензалутамід, відзначалася достовірно більш висока ПСА-відповідь (визначалася як зниження ? 50 % від початкового рівня) порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо: 78 % проти 3,5 % (відмінність = 74,5 %, р < 0,0001).
Медіана часу до прогресії за рівнем ПСА згідно з критеріями PCWG2 становила 11,2 місяця у пацієнтів з групи ензалутаміду та 2,8 місяця – у пацієнтів групи плацебо [СР = 0,17 (95 % ДІ: 0,15; 0,2), р < 0,0001].
Лікування ензалутамідом знижувало ризик погіршення за шкалою FACT-P на 37,5 % порівняно з плацебо (р < 0,001). Медіана часу до погіршення за шкалою FACT-P становила 11,3 місяця у групі ензалутаміду та 5,6 місяця у групі плацебо.
Дослідження CRPC2 (AFFIRM) (пацієнти з метастатичною карциномою передміхурової залози, які отримували хіміотерапію)
Ефективність та безпека ензалутаміду у пацієнтів з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози, які отримували доцетаксел та яким проводили орхіектомію, оцінювалась у рандомізованому плацебо-контрольованому багатоцентровому клінічному дослідженні ІІІ фази. 1199 пацієнтів були рандомізовані 2:1 у групи застосування ензалутаміду в дозі 160 мг 1 раз на добу (N = 800) або плацебо 1 раз на добу (N = 399). Пацієнти могли приймати преднізон, але це не було обов’язковим (максимальна щоденна доза преднізолону або еквівалентна доза становила 10 мг). Пацієнти, р