Фармакодинаміка
Механізм дії. Оксаліплатин — протипухлинний препарат, що належить до нового класу сполук платини, в яких атом платини утворює комплекс з 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) та оксалатною групою. Оксаліплатин є єдиним енантіомером (SP-4-2)-[(1R,2R)-циклогексан-1,2-діамін-kN, kN’] [етандіоато(2-)-kО1, kО2] платини. Оксаліплатин проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різноманітних моделях пухлинних систем, зокрема на моделях колоректального раку людини. Оксаліплатин також демонструє активність in vitro та in vivo на різноманітних моделях пухлин, стійких до цисплатину. У комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) спостерігалася синергічна цитотоксична дія як in vitro, так і in vivo.
Дослідження механізму дії, хоча він ще недостатньо вивчений, свідчать про те, що водні похідні, які утворюються в результаті біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК шляхом утворення внутрішньо- та міжниткових перехресних містків з’єднань. Таким чином, порушується синтез ДНК, що призводить до цитотоксичного та протипухлинного ефекту.
Клінічна ефективність та безпека
Ефективність оксаліплатину (85 мг/м2 кожні 2 тижні) у комбінації з 5-фторурацилом / фоліновою кислотою (5 ФУ/ФК) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком продемонстрована у процесі трьох клінічних досліджень:
- у рамках дослідження ЕFС2962 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) терапії першого вибору, в якому 420 пацієнтів були рандомізовані на дві групи: ті, хто отримував тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 210), і ті, хто отримував комбінацію оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 210);
- у рамках дослідження ЕFС4584 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) за участю 821 пацієнта, який раніше отримував протипухлинне лікування комбінацією іринотекану (СРТ-11) і 5-ФУ/ФК та який був несприйнятливий до нього. Пацієнти були рандомізовані на три групи: тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 275), тільки оксаліплатин (N = 275) і комбінація оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 271);
- у рамках дослідження ЕFС2964 було проведено дослідження (II фаза) без контрольної групи за участю пацієнтів, які раніше отримували протипухлинне лікування тільки 5-ФУ/ФК та були несприйнятливі до нього, в якому вони отримували терапію комбінацією оксаліплатин і 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 57).
Два рандомізованих клінічних дослідження – EFC2962 за участю пацієнтів, які отримували терапію першої лінії, та EFC4584 за участю пацієнтів, які проходили попереднє лікування, – продемонстрували більшу частоту відповіді та триваліше виживання без прогресування захворювання (ВБП) / час до прогресування захворювання (ЧДП) порівняно з монотерапією 5-ФУ/ФК.
У дослідженні EFC4584 за участю пацієнтів, що проходили попереднє лікування та були несприйнятливі до нього, медіана загального виживання (ЗВ) між комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК не досягла статистично достовірного рівня.
Таблиця 1
Частота виникнення терапевтичної відповіді при застосуванні схеми FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2
| Частота виникнення терапевтичної відповіді % (ДІ [довірчий інтервал] = 95 %) Незалежний радіологічний контроль Аналіз даних усіх пацієнтів, залучених у дослідження (ІТТ-аналіз) | LV5FU2 | FOLFOX4 | Монотерапія оксаліплатином |
| Терапія першого вибору EFC2962 Відповідь оцінювалася кожні 8 тижнів | 22 (16–27) | 49 (42-56) | NA* |
| P-значення = 0,0001 |
| Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування EFC4584 (нечутливі до CPT-11 + 5-ФУ/ФК) Відповідь оцінювалася кожні 6 тижнів | 0,7 (0,0–2,7) | 11,1 (7,6–15,5) | 1,1 (0,2–3,2) |
| P-значення < 0,0001 |
| Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування EFC2964 (нечутливі до 5-ФУ/ФК) Відповідь оцінювалася кожні 12 тижнів | NA * | 23 (13–36) | NA* |
* NA — не застосовується.
Таблиця 2
Медіана виживання без прогресування захворювання (ВБП) / медіана часу до прогресування (ЧДП): схема FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2
| Медіана ВБП/ЧДП (місяці) (ДІ = 95 %) Незалежний радіологічний контроль Аналіз даних усіх пацієнтів, залучених у дослідження (ІТТ-аналіз) | LV5FU2 | FOLFOX4 | Монотерапія оксаліплатином |
| Терапія першого вибору EFC2962 (ВБП) | 6,0 (5,5–6,5) | 8,2 (7,2–8,8) | NA* |
| Логранговий критерій Р-значення = 0,0003 |
| Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування EFC4584 (TTP) (нечутливі до CPT-11 + 5-ФУ/ФК) | 2,6 (1,8–2,9) | 5,3 (4,7–6,1) | 2,1 (1,6–2,7) |
| Логранговий критерій Р-значення< 0,0001 |
| Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування EFC2964 (нечутливі до 5-ФУ/ФК) | NA | 5,1 (3,1–5,7) | NA* |
* NA — не застосовується.
Таблиця 3
Медіана загального виживання (ЗВ) схеми FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2
| Медіана ЗВ, місяці (ДІ = 95 %) Аналіз даних усіх пацієнтів, залучених у дослідження ІТТ-аналіз) | LV5FU2 | FOLFOX4 | Монотерапія оксаліплатином |
| Терапія першого вибору EFC2962 | 14,7 (13,0–18,2) | 16,2 (14,7–18,2) | NA* |
| Логранговий критерій Р-значення = 0,12 |
| Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування EFC4584 (нечутливі до CPT-11 + 5-ФУ/ФК) | 8,8 (7,3–9,3) | 9,9 (9,1–10,5) | 8,1 (7,2–8,7) |
| Логранговий критерій Р-значення = 0,09 |
| Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування EFC2964 (нечутливі до 5-ФУ/ФК) | NA* | 10,8 (9,3–12,8) | NA* |
* NA — не застосовується.
Серед пацієнтів, які мали симптоми захворювання на початку дослідження та які раніше отримували протипухлинні препарати (ЕFС4584), достовірно позитивна динаміка симптомів спостерігалася більшою мірою в групі, яка отримувала оксаліплатин з 5-ФУ/ФК, порівняно з групою, яка отримувала лікування тільки 5-ФУ/ФК (27,7 % порівняно з 14,6 %, р = 0,0033).
У пацієнтів, які не отримували попереднього лікування (EFC2962), не спостерігалося статистично значущої різниці між двома групами за жодним із показників якості життя. Проте показники якості життя, що визначають загальний стан здоров’я та наявність або відсутність болю, загалом були кращими в контрольній групі та гіршими у групі пацієнтів, що отримували оксаліплатин за показниками нудоти та блювання.
При призначенні ад’ювантної терапії під час порівняльного дослідження III фази MOSAIC (EFC3313) 2246 пацієнтів [899 пацієнтів із II стадією захворювання (стадія B2 за класифікацією Дюка) та 1347 пацієнтів із III стадією захворювання (стадія C за класифікацією Дюка)] були рандомізовані в групи для виконання повної резекції первинної пухлини колоректального раку та подальшої терапії 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) або лікування комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C = 451/672)).
Таблиця 4
EFC3313: 3-річне виживання без рецидиву захворювання (ІТТ-аналіз)* для усієї популяції пацієнтів
| Група лікування | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Відсоток пацієнтів із 3-річним виживанням без рецидиву захворювання (ДІ = 95 %) | 73,3 (70,6–75,9) | 78,7 (76,2–81,1) |
| Співвідношення ризиків (ДІ = 95 %) | 0,76 (0,64–0,89) |
| Стратифікований логранговий критерій | P = 0,0008 |
* Медіана подальшого спостереження після завершення лікування становила 44,2 місяця (за всіма пацієнтами спостерігали впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).
Дослідження продемонструвало загальну значущу перевагу щодо 3-річного виживання без рецидиву захворювання комбінованої терапії оксаліплатином та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) порівняно з терапією 5-ФУ/ФК (LV5FU2).
Таблиця 5
EFC3313: 3-річне виживання без рецидиву захворювання (ІТТ-аналіз)* залежно від стадії хвороби
| Стадія хвороби | Стадія ІІ (стадія В2 за класифікацією Дюка) | Стадія ІІІ (стадія С за класифікацією Дюка) |
| Лікувальна група | LV5FU2 | FOLFOX4 | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Відсоток пацієнтів із 3-річним виживанням без рецидиву захворювання (ДІ = 95 %) | 84,3 (80,9–87,7) | 87,4 (84,3–90,5) | 65,8 (62,2–69,5) | 72,8 (69,4–76,2) |
| Співвідношення ризиків (ДІ = 95 %) | 0,79 (0,57–1,09) | 0,75 (0,62–0,90) |
| Логранговий критерій | P = 0,151 | P = 0,002 |
* Медіана подальшого спостереження після завершення лікування становила 44,2 місяця (за всіма пацієнтами спостерігали впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).
Загальне виживання (ITT-аналіз)
На час проведення аналізу 3-річного виживання без рецидиву захворювання, який був первинною кінцевою точкою дослідження MOSAIC, 85,1 % пацієнтів залишилися живими у групі лікування FOLFOX4 порівняно з 83,8 % пацієнтів у групі лікування LV5FU2. Це свідчило про загальне зменшення ризику смертності на 10 % на користь FOLFOX4, що не досягало статистично значущої різниці (співвідношення ризику — 0,90).
Цифрові значення становили 92,2 % порівняно з 92,4 % у підгрупі пацієнтів із захворюванням II стадії (стадія B2 за класифікацією Дюка) (співвідношення ризику = 1,01) та 80,4 % порівняно з 78,1 % у підгрупі пацієнтів із захворюванням IIІ стадії (стадія C за класифікацією Дюка) (співвідношення ризику — 0,87) для схем лікування FOLFOX4 та LV5FU2 відповідно.
Педіатрична популяція
Монотерапія оксаліплатином оцінювалася у дітей під час 2 досліджень І фази (69 пацієнтів) і 2 досліджень ІІ фази (166 пацієнтів). Лікування загалом отримало 235 дітей (віком від 7 місяців до 22 років) із солідними пухлинами. Ефективність монотерапії оксаліплатином у дітей, що отримували лікування, не була встановлена. Набір в обох дослідженнях ІІ фази було припинено через відсутність терапевтичної відповіді з боку пухлин.
Фармакокінетика
Фармакокінетика окремих активних сполук не визначена. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, представленої сумішшю усіх вільних, активних та неактивних молекул платини в плазмі крові, після 2-годинного вливання оксаліплатину в дозі 130 мг/м2 кожні 3 тижні протягом 1–5 курсів та оксаліплатину в дозі 85 мг/м2 кожні 2 тижні протягом 1–3 курсів наведена у таблиці 6.
Таблиця 6
Резюме результатів оцінювання фармакокінетичних параметрів платини в ультрафільтраті плазми крові після багаторазового введення оксаліплатину в дозі 85 мг/м2 кожні 2 тижні або в дозі 130 мг/м2 кожні 3 тижні
| Доза | Cmах | AUC0–48 | AUC | t1/2? | t1/2? | t1/2Y | Vss | Кліренс |
| мкг/мл | мкг·г/мл | мкг·г/мл | год | год | год | л | л/год |
| 85 мг/м? (середнє стандартне відхилення) | 0,814 0,193 | 4,19 0,647 | 4,68 1,40 | 0,43 0,35 | 16,8 5,74 | 391 406 | 440 199 | 17,4 6,35 |
| 130 мг/м? (середнє стандартне відхилення) | 1,21 0,10 | 8,20 2,40 | 11,9 4,60 | 0,28 0,06 | 16,3 2,90 | 273 19,0 | 582 261 | 10,1 3,07 |
Середні значення AUC0–48 та Cmax були визначені за 3 курсом (85 мг/м2) або 5 курсом (130 мг/м2).
Середні значення AUC, Vss та кліренсу були визначені за 1 курсом. Значення Cmах, AUC, AUC0–48, Vss та кліренсу визначалися шляхом некомпартментного аналізу. Значення t1/2?, t1/2? та t1/2Y визначалися шляхом компартментного аналізу (комбіновані 1–3 курси).
Наприкінці 2-годинної інфузії 15 % введеної платини знаходиться в системному кровообігу, решта 85 % швидко розподіляються в тканинах або виводяться із сечею.
Необоротне зв’язування з еритроцитами та білками плазми призводить до того, що напівперіод існування цих матриксів близький до природного циклу еритроцитів та альбуміну сироватки. Не спостерігалось кумуляції препарату в ультрафільтраті плазми крові при застосуванні як 85 мг/м2 кожні 2 тижні, так і 130 мг/м2 кожні 3 тижні; стан рівноваги досягався в цьому матриксі під час першог